化痰助運(yùn)通絡(luò)方治療痰瘀互結(jié)型非酒精性脂肪肝肝纖維化臨床研究?

郭召平，蘇 琴，黃天生，2△

1 上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201800；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征［1］，有數(shù)據(jù)顯示在我國(guó)發(fā)病率約11%～15%［2］，其中發(fā)生肝纖維化的比例達(dá)25%［3］。肝纖維化是NAFLD 進(jìn)展為肝硬化的重要中間病理過(guò)程［4］。有研究顯示，約20%的NAFLD 患者可進(jìn)展為肝硬化，另有部分患者可演變?yōu)閬喖毙愿嗡ソ吆透渭?xì)胞肝癌［5］。約40%肝纖維化患者進(jìn)展到終末期肝硬化出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)多無(wú)癥狀［6］，然而肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的，只有進(jìn)展到肝硬化階段才無(wú)法逆轉(zhuǎn)［7-9］。可見(jiàn)早期診治肝纖維化是阻止NAFLD病情發(fā)展的關(guān)鍵。本研究采用化痰助運(yùn)通絡(luò)方治療NAFLD肝纖維化，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料病例來(lái)自上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2016 年1 月至2018 年8 月NAFLD 患者。按1∶1進(jìn)行隨機(jī)分組，每組樣本量為39 例。因?qū)φ战M病例脫落1 例，實(shí)收錄病例77 例（治療組39 例，對(duì)照組38 例）。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版》［1］制定：1）無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量＜每周140 g（女性＜每周70 g）；2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病等其他可致脂肪肝的特定疾病；3）血清肝纖維化指標(biāo)異常；4）B 超具備以下3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝內(nèi)遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減。

1.2.2 中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝炎診療方案》［10］中痰瘀互結(jié)證，主癥：肝區(qū)不適，脅肋疼痛、痛有定處；次癥：食欲減退，脘腹脹滿，乏力，惡心欲吐，肢體困重，大便稀溏或黏膩，舌暗紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔白或膩，脈澀或弦澀。凡具備主癥3項(xiàng)或／和次癥2項(xiàng)者，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合西醫(yī)及中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡18～75 歲；3）性別不限；4）簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；2）精神疾病、智力障礙者和孕婦；3）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；4）研究過(guò)程中依從性差，不能遵從治療方案進(jìn)行臨床研究者。

1.5 治療方法治療組予化痰助運(yùn)通絡(luò)方，藥物組成：苦參15 g，虎杖15 g，玉米須30 g，皂角刺10 g，威靈仙10 g，丹參15 g，紅花10 g。上述藥物煎取100 mL，每天2次，早晚分服。對(duì)照組予易善復(fù)（賽諾菲北京制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg）每次456 mg，每日3次。中藥煎劑和西藥均由本院藥劑科統(tǒng)一制備和提供。兩組療程均為24周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀評(píng)分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］，按照患者癥狀輕重分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別記為0、1、2、3分。

1.6.2 肝纖維化血清指標(biāo) 透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、血清Ⅲ型前膠原氨端肽（procollagenⅢPcⅢ）、血清Ⅳ型膠原蛋白（type Ⅳcollagen，Ⅳ-C）、層黏連蛋白（laminin，LN）。所有研究對(duì)象早晨空腹抽取靜脈不抗凝血，分離血清，置-20℃冰箱保存，采用放免法集中專人同批檢測(cè)。

1.6.3 肝功能主要生化指標(biāo) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP），于清晨空腹采血后送檢化驗(yàn)室。

1.6.4 血脂 甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），于清晨空腹采血后送檢化驗(yàn)室。Fibro-scan(瞬時(shí)彈性掃描儀，F(xiàn)S)硬度值。

1.6.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］制定。臨床控制：癥狀分級(jí)減少3級(jí)，肝功能、血脂等檢查均正常；顯效：癥狀分級(jí)減少2 級(jí)，肝功能、血脂等檢查改善率＞60%；有效：癥狀分級(jí)減少1 級(jí)，肝功能、血脂等改善率＞30%；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，肝功能、血脂等無(wú)明顯改善。

療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，符合正態(tài)分布且方差齊性者采用t檢驗(yàn)，不符合采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀兩組治療后脅肋脹痛、脘腹脹滿等癥狀評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較［M（P25，P75）］ 分

2.2 肝功能、血脂、肝纖維化指標(biāo)及FS兩組治療后γ-GT、AKP、PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN 等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3—5。

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（） U/L

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（） U/L

注：與治療前比較，**表示P＜0.05；治療后與對(duì)照組比較，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

表4 兩組患者治療前后血脂比較（） mmol/L

表4 兩組患者治療前后血脂比較（） mmol/L

注：與治療前比較，**表示P＜0.05；治療后與對(duì)照組比較，#表示P＞0.05

表5 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)及FS硬度值比較（）

表5 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)及FS硬度值比較（）

注：與治療前比較，*表示P＞0.05，**表示P＜0.05；治療后與對(duì)照組比較，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

2.3 臨床療效治療組臨床控制9 例，顯效20例，有效8 例，無(wú)效2 例，總有效率為94.9%（37/39）；對(duì)照組臨床控制5 例，顯效8 例，有效18 例，無(wú)效7例，總有效率81.6%（31/38）；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.775，P＜0.05）。

3 討論

雖然肝活檢是公認(rèn)的診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于有創(chuàng)傷性導(dǎo)致臨床接受率不高[12]。因此，無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷手段是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，目前血清肝纖維化指標(biāo)、FS 是主要的診斷手段。HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN 是常用的判斷肝纖維化程度的非創(chuàng)傷性指標(biāo)[13]。FS 是新近開(kāi)展的通過(guò)檢測(cè)肝臟硬度值來(lái)診斷肝纖維化程度的指標(biāo)，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、簡(jiǎn)便快速的優(yōu)點(diǎn)[14]，其診斷顯著肝纖維化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)94.71%[15]。

中醫(yī)學(xué)無(wú)NAFLD 肝纖維化病名，依其疾病特點(diǎn)歸屬于“肝癖病”范疇，病位在肝，與脾相關(guān)，本病患者多飲食無(wú)度，肥甘不節(jié)，脾胃運(yùn)化不及，水谷不化精微，轉(zhuǎn)成痰濕，遂見(jiàn)腹?jié)M體豐之形。“痰濕”為病之禍?zhǔn)譡16]。痰濕內(nèi)停，氣機(jī)郁滯，久則肝絡(luò)瘀阻，痰瘀互結(jié)，氣血津液不達(dá)，肝木乏養(yǎng)而失條達(dá)之性，故成纖維化。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)重度NAFLD中以痰瘀互結(jié)型多見(jiàn)[17]。痰瘀互結(jié)型患者的PCⅢ、Ⅳ-C 等明顯高于其他證型，表明痰瘀互結(jié)可能是脂肪肝向肝纖維化發(fā)展的主要病機(jī)[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化痰助運(yùn)通絡(luò)方與易善復(fù)比較，在改善脅肋脹滿等癥狀方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），證實(shí)了活血化瘀通絡(luò)是治療NAFLD 肝纖維化的有效方法，驗(yàn)證了“痰瘀互結(jié)”是本病主要病機(jī)的正確性。化痰助運(yùn)通絡(luò)方是治療NAFLD 肝纖維化的驗(yàn)方，方中苦參為君，健脾燥濕，蕩滌濕火；虎杖、玉米須為臣，虎杖利濕通便，玉米須滲濕利尿，俾痰濕從二便而出；脾氣蘇，則乏力輕、胃納增、肢重緩，便溏減。肝主升發(fā)之機(jī)，肝為痰蒙，氣機(jī)不展，肝絡(luò)不暢，氣滯絡(luò)阻而痰濕難行。皂角刺散結(jié)通絡(luò)；威靈仙通行十二經(jīng)絡(luò)；丹參養(yǎng)血活血；紅花活血通經(jīng)，四者共為佐使藥。肝氣疏，肝絡(luò)暢，瘀血散，故脅痛、腹脹等得緩。化痰助運(yùn)通絡(luò)方較易善復(fù)在改善HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），可能與丹參、紅花等藥物的抗纖維化作用有關(guān)[19-21]。肥大的脂肪細(xì)胞壓迫膽管可引起γ-GT 的升高[22]。化痰助運(yùn)通絡(luò)方在改善γ-GT、AKP 方面優(yōu)勢(shì)明顯（P＜0.05），可能與本方減少肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)有關(guān)[23]。兩組在改善ALT、AST、血脂方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），推測(cè)方中健脾化痰藥物改善肝功能與血脂代謝作用[24]與易善復(fù)相當(dāng)。兩者在改善FS方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能主要與觀察時(shí)間偏短有關(guān)。

綜上所述，化痰助運(yùn)通絡(luò)方能改善NAFLD 肝纖維化患者的臨床癥狀，改善血清肝纖維化等部分指標(biāo)，是治療NAFLD肝纖維化的一種有效方法。