白蛋白與纖維蛋白原比值對食管癌預(yù)后預(yù)測作用的薈萃分析

夏幫林，汪斌

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

食管癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1]。世界上62.9%的食管癌病例來自中國，主要是食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophageal Squamous-Cell Carcinoma, ESCC）[2-3]。此 外，全球每年約有40萬人死于食管癌，中國死于食管癌的人數(shù)約占全球總死亡人數(shù)的一半。基于預(yù)后評估的早期診斷和正確治療策略是改善食管癌預(yù)后的關(guān)鍵。目前TNM分期依然是判斷患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的主要工具，然而，即使是同一分期的患者預(yù)后也可能會有較大差異，因此尋找經(jīng)濟(jì)、方便、創(chuàng)傷小的生物標(biāo)志物對預(yù)后評估和確定最佳治療策略仍具有重要意義。纖維蛋白原是凝血級聯(lián)反應(yīng)的重要成分之一，高凝狀態(tài)通常發(fā)生在實(shí)體性惡性腫瘤中[4-6]。循環(huán)中高纖維蛋白原水平與食管癌、肺癌和肝細(xì)胞癌的低存活率存在相關(guān)性[7-8]。同時，白蛋白作為一種營養(yǎng)指標(biāo)，反映了多種癌癥患者的營養(yǎng)狀況，包括食管癌患者[9-10]。因此，很多學(xué)者提出了一個新的預(yù)后指標(biāo)白蛋白與纖維蛋白原比值（Albumin to Fibrinogen Ratio，AFR）來預(yù)測ESCC患者的生存情況，而不同的研究結(jié)論尚不完全一致。所以，本研究對食管癌患者術(shù)前AFR水平與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析，以系統(tǒng)地評價AFR對食管癌患者預(yù)后的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在Pubmed、web of science、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)，英文檢索詞主要包括：esophageal cancer or fibrinogen or albumin or prealbumin以及prognosis or survival。中文檢索詞主要包括：食管癌、纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白，預(yù)后，生存。檢索詞用邏輯連接詞or或and連接。時間截止到2020年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前測定了血清纖維蛋白原和白蛋白水平；（2）研究調(diào)查了AFR在食管癌預(yù)后中的作用；（3）生存的危險比（Hazard Ratio, HR）和95%置信區(qū)間（Confidence Index, CI）已報告或可計算。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能直接或間接獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)；（2）文章為病例報告、綜述、評論或信件。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評估

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若出現(xiàn)分歧則通過討論解決。提取的資料主要包括：第一作者的姓名、出版年份、國家、病例數(shù)、病理類型、TNM分期、治療方式、中位隨訪時間、截斷值、HR以及95% CI。HR及95% CI均從多變量分析結(jié)果獲取。采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表（NOS）評估每個納入研究的質(zhì)量。NOS的評分范圍0～9分。6分以上代表高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計分析

通過合并各研究的HR和95% CI來評估AFR對食管癌患者的預(yù)后價值。采用Cochrans Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計量來評估納入研究的異質(zhì)性。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性（P＜0.05或I2≥50%）時，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。同時通過敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)定性，漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有分析均由Stata 12.0版本完成。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征

通過數(shù)據(jù)庫最初檢索到52篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)20篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除23篇，閱讀全文后，因2篇文獻(xiàn)無法直接和間接獲得數(shù)據(jù)而排除，最終納入7篇文獻(xiàn)[11-17]。具體流程見圖1。本篇薈萃分析共納入了2018至2020年發(fā)表的7篇文獻(xiàn)，共計2813例患者，其中2680例患者來自中國，133例患者來自日本。其中食管鱗癌和食管腺癌共2725例，食管小細(xì)胞癌有88例，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表3 兩組滿意率比較

2.2 AFR與OS的關(guān)系

納入的7篇文獻(xiàn)均報道了術(shù)前AFR與OS的關(guān)系，異質(zhì)性I2＜50%，因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示術(shù)前AFR與食管癌患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，低AFR值的食管癌患者總體OS較差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.57，95% CI:1.30-1.9，P=0.003），詳見圖2。同時對食管癌病理類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，術(shù)前AFR值低的食管鱗癌患者OS較差（HR=1.44，95% CI:1.27-1.63，P＜0.05），見圖3。

2.3 敏感性分析

通過對納入文獻(xiàn)逐篇剔除的方式進(jìn)行敏感度分析，其結(jié)果顯示針對術(shù)前AFR與食管癌患者OS的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚

為了進(jìn)一步評估本篇薈萃分析結(jié)論的準(zhǔn)確性，使用漏斗圖進(jìn)行了發(fā)表偏倚的評估，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，見圖5。

圖2 術(shù)前AFR與食管癌患者OS關(guān)系的森林圖

圖3 食管鱗癌患者AFR與OS關(guān)系的森林圖

圖4 敏感度分析

圖5 AFR與食管癌OS的漏斗圖

3 討論

本研究共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示術(shù)前AFR值對食管癌預(yù)后具有一定預(yù)測價值，術(shù)前低AFR值的食管癌患者總體OS較差。本研究共涉及2813名患者，均來自亞洲。

目前，白蛋白與纖維蛋白原比值對食管癌患者預(yù)后價值的確切機(jī)制尚不清楚，可能存在以下機(jī)制。纖維蛋白原主要在肝臟中產(chǎn)生，并在止血蛋白和急性期蛋白的組成中起重要作用[18-19]。纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物可調(diào)節(jié)促炎活性，從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞間接分泌和釋放血管性血友病因子，導(dǎo)致伴隨腫瘤疾病的血小板活化[20-21]。纖維蛋白原-血小板的聯(lián)系通過幫助惡性細(xì)胞用凝血酶防止自然殺傷細(xì)胞來控制轉(zhuǎn)移的發(fā)展。纖維蛋白原-血小板微血栓可能提供一種防御機(jī)制，使惡性細(xì)胞免于自然免疫，并避免惡性細(xì)胞的清除[22]。此外，已經(jīng)證明白細(xì)胞介素-6（IL-6），一種炎癥蛋白，是高纖維蛋白原血癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[23]。因此，高纖維蛋白原血癥被認(rèn)為與惡性細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子如IL-6的過量產(chǎn)生有關(guān)，這表明炎癥狀態(tài)和腫瘤侵襲性行為可能由纖維蛋白原水平反映，而白蛋白由肝臟合成，作為血清蛋白的主要成分和營養(yǎng)不良的指標(biāo)，已被證實(shí)在癌癥患者中降低，并與生存受損相關(guān)[24-25]。現(xiàn)有研究表明，營養(yǎng)不良可引起免疫系統(tǒng)下降，導(dǎo)致感染風(fēng)險增加，并進(jìn)一步加速惡性腫瘤的進(jìn)展[26]。

本研究也存在一些不足之處：（1）這項(xiàng)薈萃分析僅包括七項(xiàng)研究。納入的研究數(shù)量少，導(dǎo)致缺乏足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析。（2）研究納入的患者局限于亞洲人群，食管鱗癌是該人群中最常見的食管癌類型。然而，在北美和歐洲，食管腺癌是最常見的食管癌類型，具有一定局限性。（3）本項(xiàng)Meta分析納入了已發(fā)表的文章，雖然經(jīng)過全面系統(tǒng)的檢索，仍可能會漏掉未發(fā)表的陰性結(jié)果的研究，造成一定的發(fā)表偏倚。