接受不同化療方案乳腺癌患者血清B族維生素水平檢測及其臨床意義

王 青,解思琦,鄭 凱,唐一吟,李紅萬,張恒瑀,譚明建,彭 蕾,劉德權,唐詩聰

（云南省腫瘤醫院 昆明醫科大學第三附屬醫院乳腺外一科，云南 昆明650118）

B族維生素尤其是維生素B9（vitamin B9，VitB9）、維生素B12（vitamin B12，VitB12）和維生素B6（vitamin B6，VitB6）對人體起重要作用，為細胞中甲基化反應和脫氧核苷合成提供甲基［1-2］。B族維生素缺乏與基因組不穩定有關，并可能導致異常的DNA甲基化狀態。有關結直腸癌的研究［3］表明：B族維生素可以在腫瘤進展中發揮雙重作用。通常在建立腫瘤灶之前B族維生素是抗腫瘤藥，但腫瘤形成后其可能會促進腫瘤增殖。因此，乳腺癌患者血清B族維生素水平對乳腺癌存活的影響機制可能較復雜［4］。

近年來在乳腺癌相關研究中，血清B族維生素水平檢測的應用價值備受矚目。VitB9、VitB12和VitB6（又稱磷酸吡哆醛）對腫瘤的生物學作用包括作為嘌呤和胸苷酸合成的輔酶，參與DNA合成。缺乏這些維生素可能會導致染色體破壞和DNA修復破裂，從而導致腫瘤的發生［5-6］；VitB12參與DNA甲基化，對核酸的合成具有重要的促進作用［7］；VitB9（又稱葉酸）在DNA的合成和復制過程中發揮重要作用［8］。VitB6、VitB12和VitB9缺乏可增加乳腺癌的發病風險［9-11］，但乳腺癌化療患者血清B族維生素水平檢測情況報道較少。本研究檢測乳腺癌化療患者和健康對照組研究對象血清B族維生素水平，分析化療對血清B族維生素水平的影響，觀察乳腺癌患者化療后血清VitB6、VitB9和VitB12水平變化，并探討其與乳腺癌不同化療方案（AC-T：多柔比星+環磷酰胺；EC-T：表柔比星+環磷酰胺+紫杉醇；TC：多西他賽+環磷酰胺）的關系及其臨床意義，為乳腺癌化療方案的選擇提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年7月—2020年11月云南省腫瘤醫院乳腺外一科收治的乳腺癌化療患者的臨床資料（病例組，62例），均為女性；年齡24～76歲，平均年齡（46.58±8.92）歲。病例診斷標準：經病理科2名以上醫師診斷確診滿足乳腺癌標準［5］；納入標準：所有患者均經病理學檢查確診為乳腺癌，且正在接受化療。排除標準：①并發其他惡性腫瘤；②并發重大臟器功能疾病；③有化療禁忌證；④妊娠期和哺乳期婦女。病例組中根據化療方案分組：AC-T組21例，EC-T組22例，TC組11例，其他組8例。乳腺癌分子分型依據2013年StGallen乳腺癌會議國際專家共識。按照UICC2003年制訂的乳腺癌TNM分期標準：Ⅰ期9例，Ⅱ期33例，Ⅲ期12例，Ⅳ期3例，其他5例；雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性40例，孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性38例，人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）陽 性10例。另選同期在本科室檢查的48名女性健康者作為對照組，年齡23～63歲，平均年齡（43.2±8.2）歲。對照組納入標準：健康女性患者；無重大臟器功能疾病；實驗前1周未服用過藥物。2組患者性別和年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。收集乳腺癌化療患者的臨床資料，包括身高、體質量、化療方案、腫瘤臨床分期、病理類型、組織學分型和手術情況等。

1.2 2組研究對象血清B族維生素水平檢測病例組患者于第1個化療周期時在輸注完全部化療藥物后的第2天清晨7點30分采集早餐前空腹外周靜脈血，對照組研究對象于體檢當天清晨7點30分采集早餐前空腹外周靜脈血，每位研究對象采血1次，共3～4 mL，置于促凝管中，送至云南省腫瘤醫院研究所，采用液相色譜-串聯質譜法檢測血清B族維生素水平。VitB12水平正常范圍：0.10～2.10μg·L－1，VitB12水平正常范圍：0.10～2.10μg·L－1；VitB9水平正常范圍：4.00～35.00μg·L－1；VitB6水平正常范圍：2.00～25.00μg·L－1。統計病例組和對照組研究對象血清VitB12、VitB9和VitB6水平；根據乳腺癌患者血清VitB12、VitB9和VitB6水平的平均數，將其分為6個亞組，分別為VitB12＜0.025 μg·L－1組 與VitB12≥0.025 μg·L－1組、VitB9＜3.93μg·L－1組與VitB9≥3.93μg·L－1組、VitB6＜1.955μg·L－1組 與VitB6≥1.955μg·L－1組，統計不同亞組乳腺癌患者的基線特征和化療方案。

1.3 統計學分析采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計學分析。各組研究對象血清B族維生素水平符合正態分布，以±s表示，多組間樣本均數比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，接受不同化療方案的乳腺癌患者血清B族維生素水平比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組和對照組研究對象血清B族維生素水平對照組研究對象血清VitB9水平（6.608±4.624） μg·L－1明 顯 高 于 病 例 組 （4.346±2.336）μg·L－1（t=－3.343，P＜0.05）。病例組患者血清VitB12和VitB6水平與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

Group n Control 48 Case 62 t P VitB 0.027±0.021 0.031±0.287 0.801 0.207 VitB9 6.608±4.624 4.346±2.336－3.343＜0.01 VitB6 2.389±1.406 2.262±1.228－0.505 0.612

2.2 不同亞組乳腺癌患者的臨床基線特征根據病例組各亞組患者血清VitB12、VitB9和VitB6水平的平均數進行分組。VitB12＜0.025μg·L－1組37例，VitB12≥0.025μg·L－1組25例；2組患者在是否絕經方面比較差異有統計學意義（χ2=7.127，P=0.008），在年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、TNM分期、腫瘤大小、有無淋巴結轉移、ER、PR、Her-2、Ki-67和病理分型比較差異無統計學意義（P＞0.05）。VitB9＜3.93μg·L－1組39例，VitB9≥3.93μg·L－1組23例；2組患者在年齡、是否絕經、BMI、TNM分期、腫瘤大小、有無淋巴結轉移、ER、PR、Her-2、Ki-67和病理分型方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。VitB6＜1.955μg·L－1組40例，VitB6≥1.955μg·L－1組22例；2組患者有無淋巴結轉移比較差異有統計學意義（χ2=6.057，P=0.014），2組患者年齡、是否絕經、BMI、TNM分期、腫瘤大小、有無淋巴結轉移、ER、PR、Her-2、Ki-67和病理分型比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不同血清B族維生素水平乳腺癌患者的化療方案VitB12＜0.025 μg·L－1組 與 VitB12≥0.025μg·L－1組、VitB9＜3.93μg·L－1組 與VitB9≥3.93μg·L－1組、VitB6＜1.955μg·L－1組與VitB6≥1.955μg·L－1組患者化療方案比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 不同化療方案乳腺癌患者血清B族維生素水平62例乳腺癌患者中，有21例行AC-T方案治療，22例行EC-T方案治療，11例行TC方案治療，其余8例行其他方案治療。對比3種化療方案中乳腺癌患者血清B族維生素水平的結果顯示：3種化療方案患者血清VitB12、VitB9和VitB6水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討 論

乳腺癌是全世界20～59歲女性最常見的惡性腫瘤，死亡率位居女性惡性腫瘤中的第二位，僅次于肺癌，且呈現逐年上升和偏年輕化的趨勢［1-2］。臨床上對于乳腺癌患者常采用以手術為主的治療方式，該方式可以有效切除局部腫瘤病灶，但是無法治療癌細胞已發生轉移的患者［12］，因此，為了緩解患者臨床癥狀，阻止癌細胞持續轉移，臨床常采用化療、靶向治療和放療等作為輔助治療方式［13］，研究［3］表明：化療對乳腺癌患者具有重要的臨床價值。化療能夠降低乳腺癌患者局部復發率、延長無病生存期和改善遠期生存率等［4］。

VitB12、VitB6和VitB9主要是通過影響DNA合成和甲基化參與腫瘤的病理進程，但目前研究［14］顯示：腫瘤患者血清VitB12、VitB9和VitB6水平變化呈多樣性。ANASTASIADI等［15］研究顯示：血清VitB9水平升高可能增加乳腺癌罹患風險，VitB12和VitB6水平與患乳腺癌風險無關。ODLE等［16］認為：VitB6水平升高可降低乳腺癌發病風險，但罹患乳腺癌風險與VitB12和VitB9水平無明顯相關性。本研究結果顯示：乳腺癌患者血清VitB9水平與對照組比較差異有統計學意義，但出現對照組研究對象血清VitB9水平明顯高于病例組的情況，可能是由于樣本量過小，其他影響因素未考慮完全所致，也可能是化療因素的影響所致，有待進一步擴大樣本量，完善研究后進行后續驗證，而乳腺癌患者VitB12和VitB6水平與對照組比較差異無統計學意義，表明血清VitB9水平與乳腺癌發生有一定關聯。

乳腺癌化療藥物種類眾多，不同化療方案對患者血清B族維生素水平的影響可能存在差異［17-20］，目前關于乳腺癌化療患者血清B族維生素水平分析的相關研究較少，化療對乳腺癌患者血清B族維生素水平所產生的影響是否為長期影響尚未明確。本研究共收集62例乳腺癌化療患者，根據血清VitB12、VitB9和VitB6水平平均數分為6個亞組，對6個亞組患者進行的臨床基線資料比較結果顯示：僅VitB12＜0.025μg·L－1組患者 與VitB12≥0.025μg·L－1組患者在絕經與未絕經方面比較差異有 統 計 學 意 義，VitB6＜1.955μg·L－1組 患 者 與VitB6≥1.955μg·L－1組患者在有淋巴結轉移和無淋巴結轉移方面比較差異有統計學意義，其余各組比較差異均無統計學意義，但各亞組患者基線水平差異不明顯，具有可比性。分別對比不同化療方案（AC-T方案21例，EC-T方案22例，TC方案11例，其他方案治療8例）對于乳腺癌患者血清B族維生素水平的影響結果顯示：乳腺癌患者血清VitB12、VitB9和VitB6水平比較差異無統計學意義，但維生素B12水平比較差異有統計學意義，這可能由于本研究收集樣本量過小，故統計結果有偏差，不具代表性。若加大樣本量，可能會提示VitB12水平與乳腺癌化療方案有相關性，需待進一步研究驗證。

表2 不同血清B族維生素濃度水平乳腺癌患者的臨床基線特征T ab.2 Clinical baseline characteristics of breast cancer patients with different levels of serum B vitamins

表3 不同血清B族維生素水平乳腺癌患者的化療方案T ab.3 Chemotherapy regimens of breast cancer patients with different levels of serum B vitamins

表4 不同化療方案乳腺癌患者血清B族維生素水平Tab.4 Serum B vitamin levels of breast cancer patients with different chemotherapy regimens

綜上所述，血清B族維生素作為影響乳腺癌發生發展的重要物質，有望成為評估乳腺癌化療患者

預后效果的一種重要指標。采用不同化療方案治療的乳腺癌患者血清VitB6和VitB9水平比較差異無統計學意義，但乳腺癌化療方案可能對血清維生素B12水平有影響。如何能綜合考慮其他可能導致血清B族維生素水平變化的因素，使該判斷更加準確，還需進一步的實驗研究。