基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建1～2枚淋巴結(jié)陽性且乳房全切的老年早期乳腺癌患者不同腋窩手術(shù)方式的生存預(yù)測(cè)模型

曾 峰，李 丹，邵鑫鑫，張能英，陳星翰，程曉明

1.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，貴州 遵義563000

乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤第一 位［1］。乳腺癌的手術(shù)經(jīng)歷了從“最大可耐受”到“最小最有效”的轉(zhuǎn)變，多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)早期乳腺癌患者行乳房全切的療效與保乳術(shù)聯(lián)合全乳放療相當(dāng)［2-3］。對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者，指南推薦前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）進(jìn)行腋窩分期，如為T1-2期且1～2枚前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽性，對(duì)于保乳及全乳放療的患者，無需補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）；而對(duì)于乳房全切術(shù)的患者，則應(yīng)補(bǔ)充ALND，或者選擇腋窩放療作為ALND的替代治療［4-5］。國(guó)內(nèi)乳房全切率較高，1～2枚SLN陽性的全切患者常糾結(jié)于補(bǔ)充ALND還是放療，而老年患者預(yù)期壽命較短且常伴隨著多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)ALND的耐受性較年輕人差［2，6-7］。如果通過臨床病理學(xué)特征能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)不同腋窩手術(shù)方式下的生存率，將有助于醫(yī)師和患者制定個(gè)體化治療方案。列線圖（nomogram）是一種通過納入多種預(yù)后影響因素預(yù)測(cè)患者生存概率的一種預(yù)測(cè)模型，廣泛用于各種預(yù)后評(píng)估［8］。“腫瘤監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）”數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)的多中心腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)，可提供部分州腫瘤患者的臨床病理學(xué)、治療和生存信息［9］。本研究通過提取來自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的2010—2015年病理學(xué)診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌、1～2枚淋巴結(jié)陽性的乳房全切的老年患者資料，分析其預(yù)后影響因素并構(gòu)建不同腋窩處理手術(shù)方式下的列線圖生存預(yù)測(cè)模型，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

通過SEER*Stat v8.3.6軟件提取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的乳腺癌患者病例資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入2010—2015年病理學(xué)診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌的初診女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥65歲；② 乳房全切；③T1-2期［第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期系統(tǒng)］；④ 1～2枚淋巴結(jié)陽性；⑤ ≥1枚淋巴結(jié)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理學(xué)信息缺失；② 初診時(shí)發(fā)生（骨、肺、肝、腦）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③多源性腫瘤；④ 隨訪時(shí)間小于3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

提取患者診斷時(shí)年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、腫瘤大小、陽性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、治療及生存信息等臨床病理學(xué)信息。由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒有明確腋窩手術(shù)方式，基于AJCC指南對(duì)乳腺癌腋窩清掃的定義即至少切除6個(gè)淋巴結(jié)［10］并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào) 道［11-12］，將1～5個(gè)淋巴結(jié)切除定義為SLNB，切除6個(gè)及以上淋巴結(jié)定義為ALND。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用應(yīng)用SPSS 25.0軟件及R語言3.6.1。使用隨機(jī)抽樣函數(shù)將患者按3∶1隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。計(jì)量資料采用x±s表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析影響訓(xùn)練集患者生存預(yù)后的因素，將單因素分析P＜0.05的因素納入多因素分析以確定最終的獨(dú)立預(yù)后因子，使用R語言構(gòu)建包含這些獨(dú)立預(yù)后因子的列線圖。分別在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，采用C指數(shù)和校正曲線對(duì)模型預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床病理學(xué)特征

共納入4863 例患者，中位隨訪42個(gè)月（3～83個(gè)月），其中訓(xùn)練集3 647例，驗(yàn)證集1 216例。驗(yàn)證集和訓(xùn)練集的臨床病理學(xué)特征見 表1，各變量在2組患者的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），符合簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，滿足驗(yàn)證集和訓(xùn)練集的要求。

2.2 生存預(yù)后的影響因素

對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，總生存率與年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、T分期、腋窩手術(shù)方式及是否放化療等9個(gè)因素有關(guān)（P＜0.05）；而與腫瘤方位、淋巴結(jié)陽性個(gè)數(shù)（1個(gè)或2個(gè)）無關(guān)（P＞0.05，表2）。進(jìn)一步多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示，這9個(gè)因素依然是患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因子（P＜0.05）。

2.3 構(gòu)建預(yù)測(cè)總生存率的列線圖

將上述多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子納入，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)患者3年和5年總生存率（圖1）。根據(jù)每例患者的每一項(xiàng)臨床病理學(xué)指標(biāo)可以讀出單項(xiàng)的得分，將各項(xiàng)得分相加即得到總分值，總分值越小，3年和5年生存率越高。

2.4 列線圖的驗(yàn)證

訓(xùn)練集（即內(nèi)部驗(yàn)證）和驗(yàn)證集（即外部驗(yàn)證）的C指數(shù)分別為0.710（95% CI：0.689～0.731）和0.728（95% CI：0.691～0.765），表明列線圖具有良好的預(yù)測(cè)能力。采用bootstrap法（自抽樣次數(shù)=1 000）繪制校準(zhǔn)曲線分別進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的3年和5年總生存率的校正曲線均靠近45°參考線，即預(yù)測(cè)的生存率與實(shí)際觀測(cè)的生存率之間具有良好的一致性（圖2）。

3 討 論

越來越多的早期乳腺癌得以確診，腋窩淋巴結(jié)陰性行SLNB的患者逐年增多［7］。與西方國(guó)家高達(dá)80%的保乳率不同的是，中國(guó)乳腺癌患者較為保守，據(jù)統(tǒng)計(jì)保乳手術(shù)僅占全部早期乳腺癌手術(shù)的22%［7］。這意味著將會(huì)有很大一部分1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳房全切患者面臨著是否補(bǔ)充ALND或腋窩放療的問題，而老年乳腺癌患者常面臨著疾病治療和衰老過程相關(guān)的諸多健康問題［13］，對(duì)ALND及其并發(fā)癥的耐受性較差［14］。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，通過分析獨(dú)立預(yù)后因素，構(gòu)建了一個(gè)列線圖生存預(yù)測(cè)模型，能夠較為客觀和準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)T1-2期、1～2枚淋巴結(jié)陽性且乳房全切的老年患者3年和5年的生存率。

表1 驗(yàn)證集和訓(xùn)練集的臨床病理學(xué)特征比較結(jié)果Tab.1 Demographic and disease characteristics of patients in training set and validation set

表2 影響訓(xùn)練集3 647例乳腺癌患者總生存因素的單變量和多變量分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox analyses of overall survival for patients in the training set (N=3 647)

圖1 預(yù)測(cè)T1-2期1～2枚淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者3年和5年總生存率的列線圖Fig.1 Nomogram for predicting 3-and 5-year overall survival of T1-2 breast cancer patients with 1-2 positive nodes

圖2 列線圖的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證的校正曲線 Fig.2 Calibration curves for internal and external validation

本研究通過多因素COX分析發(fā)現(xiàn)年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、T分期、腋窩手術(shù)方式、是否放化療均是患者生存預(yù)后的影響因素。年齡是乳腺癌患者預(yù)后的一個(gè)重要影響因素，老年患者的年齡越大，合并基礎(chǔ)疾病的可能性就越大，對(duì)放化療和創(chuàng)傷較大的手術(shù)治療的耐受性就越差，其生存預(yù)后往往不理 想［2，13］。不同種族之間的乳腺癌預(yù)后存在差異，通常在接受全乳切除手術(shù)的乳腺癌患者中，白人和黑人的腫瘤分期較晚，而其他人種如亞裔由于對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的懼怕，即使具備早期保乳條件也會(huì)傾向于選擇全切手術(shù)［7，15-16］，這可以解釋本研究中乳房全切的黑人和白人的預(yù)后較亞裔等其他種族差的原因。離異或單身的老年乳腺癌患者在心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)支持總體上不如已婚患者，對(duì)預(yù)后的影響不容忽視［17］。關(guān)于組織學(xué)分級(jí)和T分期對(duì)乳腺癌患者生存預(yù)后的影響的觀點(diǎn)較為統(tǒng)一，乳腺癌組織學(xué)分級(jí)越高、分化程度越低、T分期越晚，生存預(yù)后越差［1，18］。就分子分型而言，三陰性乳腺癌預(yù)后較差，HR陽性乳腺癌經(jīng)過內(nèi)分泌治療能有較好的生存獲益，隨著近來各種靶向藥物在臨床的應(yīng)用，HER2陽性乳腺癌患者的生存率也得到了提高［1］。ALND能夠?qū)θ橄侔┗颊哌M(jìn)行準(zhǔn)確的腋窩分期，同時(shí)降低腋窩的腫瘤負(fù)荷，但由于其可能產(chǎn)生手臂淋巴水腫、疼痛、感覺異常等并發(fā)癥［19］，對(duì)于耐受性較差的老年患者來說還是應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。因此，本研究構(gòu)建的包含腋窩手術(shù)方式的生存預(yù)測(cè)模型將有助于這部分患者制定合理的治療方案。

本研究通過納入多個(gè)獨(dú)立預(yù)后影響因素構(gòu)建生存預(yù)測(cè)模型，個(gè)體化考慮每個(gè)因素對(duì)生存的影響大小并將其進(jìn)行量化，結(jié)果顯示，該模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的一致性較好，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究仍存在一些不足：①SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒有具體登記腋窩手術(shù)是SLNB還是ALND，本研究根據(jù)AJCC指南［10］中對(duì)ALND的定義和文獻(xiàn)報(bào)道［11-12］，將切除1～5枚淋巴結(jié)定義為SLNB，切除6枚及以上淋巴結(jié)定義為ALND，而NCCN指南指出充分的ALND需至少切除10枚淋巴結(jié)［20］，所以部分切除6枚及以上SLN的SLNB患者會(huì)被錯(cuò)分為ALND，從而導(dǎo)致ALND患者的生存率可能會(huì)被低估。但根據(jù)大型臨床研究中［21-23］的報(bào)道，SLNB切除6枚及以上的比例極低，故對(duì)模型的準(zhǔn)確性影響較小。② 患者自身心理家庭社會(huì)支持、伴隨疾病、Ki-67增殖指數(shù)、基因檢測(cè)、內(nèi)分泌治療和靶向治療等信息不能從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。③SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中亞洲人群較少，因此該列線圖預(yù)測(cè)模型在中國(guó)是否適用還有待驗(yàn)證。