鉑類藥物敏感復發卵巢癌患者的三步化療法附 20例分析

蔡樹模，湯 潔，黃 嘯，黃曉煒，劉素萍，柯桂好，鄭 重，程 璽，唐美琴

復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

卵巢上皮癌確診時約70%以上已為晚期，雖經腫瘤細胞減滅術，術后輔以紫杉醇、鉑類藥物為主的化療，大部分可得到完全緩解。然而Ⅲ～Ⅳ期患者約80%會在3年內復發［1］。復發后的治療，一般認為不能根治，只能緩解或者控制病情，以提高生活質量，延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期為目的。因此該病的死亡率極高，位居婦科惡性腫瘤死亡率之首，是嚴重威脅婦女健康的殺手。目前在復發卵巢癌的治療中，對鉑類藥物敏感的復發卵巢癌，多數采用紫杉醇聯合鉑類藥物化療取得完全緩解或部分緩解后，對帶有BRCA基因突變者或同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）陽性者，給予多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑治療，能延遲復發時間，已取得顯著進展［2-4］，中位PFS為20個月，但尚無長期無病生存率（disease-free survival，DFS）的報道。2013年復旦大學附屬腫瘤醫院［5］報道Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌術后采用三步化療法取得較好的療效后，近年來化療方案有所改良，進一步提高了療效，在此基礎上，對鉑類藥物敏感首次復發的卵巢癌在聯合化療取得二次完全緩解后，探索性的試用三步化療法，同樣可取得較為滿意的效果，據初步分析4年DFS為65.0%，5年DFS為61.5%，4、5年生存率均為100.0%，療效高于文獻報道［6-7］，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2010年5月—2016年12月復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科收治鉑類藥物敏感的首次復發卵巢癌，經紫杉醇聯合鉑類藥物化療取得緩解者 20例，該組病例均經影像學檢查（PET/CT或CT）證實有復發灶，且有不同程度的血漿糖類抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）升高。初次治療的臨床病理學特征見表1。

表1 患者初次治療時的臨床特征Tab.1 Characteristics of the patients with primary treatment

1.2 復發患者的臨床病理學特征

20例復發患者的臨床病理學特征見表2。

表2 復發患者的臨床特征Tab.2 Patient characteristics at the time of recurrence

1.3 治療方法

鉑類藥物敏感復發卵巢癌的治療選擇以化療為主，適當配合手術、靶向藥物、放療等治療方法。

1.3.1 三步療法

第一步（誘導緩解）：紫杉醇135 mg/m2+卡鉑（Auc 5）第1天，每3周給藥1次，共6個周期。第二步（鞏固療法）奈達鉑30 mg+依托泊苷150 mg+環磷酰胺400 mg第1～2天，每4周給藥1次，共5個周期；紫杉醇135 mg/m2+卡鉑（Auc 4）第1天，每4～6周給藥1次，共4個周期。第三步（清除治療）：奈達鉑40 mg+依托泊苷150 mg+環磷酰胺400 mg第1～2天，每8周給藥 1次，共5個周期。

1.3.2 手術

手術須在化療之前，盡量切除復發病灶或小于1 cm的殘癌。本組病例中，手術切除復發灶共10例。

1.3.3 放療

對化療后殘留病灶應行局部補充放療，放射劑量50 Gy左右，本組病例中補充放療者共5例。

2 結果

2.1 生存情況

治療后定期隨訪，隨訪至2021年1月，患者生存率達100.0%，治療4年以上者20例，DFS達4年以上者13例（65.0%，13/20）。治療5年以上者13例，DFS達5年以上者8例（61.5%，8/13）。

2.2 病例介紹

病例1，63歲，2010年5月因卵巢癌在外院手術，術后病理學診斷為雙卵巢高級別腺癌，臨床診斷為Ⅲc期，術后轉來復旦大學附屬腫瘤醫院化療，經紫杉醇聯合卡鉑化療8個療程，獲臨床治愈，以后定期隨訪。于2015年4月起血CA12-5逐步升高，PET/CT檢查結果顯示，肝臟內多發轉移，最大腫塊4.3 cm×4.0 cm，SUV值為10.1，腹腔腹膜后淋巴結轉移，腸壁腸系膜轉移，經本研究第一步化療后，PET/CT復查腫瘤消退，血CA12-5降至9.69 U/mL，人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）為84.03。之后繼續進行第二、三步化療，經過順利，隨訪至2021年1月，無腫瘤復發，DFS＞5年。

病例2，66歲，2015年2月，因左輸卵管高級別漿液性腺癌在外院手術，臨床診斷為Ⅲc期，術后采用多西他賽+卡鉑治療，共6個療程，末次化療日期為2015年8月，2016年7月起血CA12-5升高，PET/CT檢查結果顯示，腹腔腹膜后淋巴結轉移，腹膜多發轉移，轉來復旦大學附屬腫瘤醫院進行二次減滅手術，術后病理學檢查結果顯示為右結腸旁溝腫瘤，結腸系膜結節均見高級別漿液性腺癌轉移，小腸系膜根部淋巴結見癌轉移（4/4），腹主動脈左側及腎靜脈下方淋巴結見高級別漿液性腺癌轉移（7/7），小腸系膜淋巴結見癌轉移（4/4），術后化療前血CA12-5為229.6 U/mL。經第一步化療后，血CA12-5降至6.74 U/mL，腹盆PET/CT復查未見明顯轉移灶，以后繼續第二、三步化療，經過順利，隨訪至2021年1月，無腫瘤復發，DFS＞4年。

圖1 例1治療后肝臟PET/CT圖像Fig.1 The liver PET/CT image of case 1 before and after treatment

3 討 論

癌癥的早診早治是提高療效的措施之一。對于鉑類藥物敏感的復發卵巢癌來說，無論是生化型還是影像學復發，早診早治仍是提高療效的關鍵［8］。雖然有些學者認為推遲治療和立即治療總生存情況相仿，推遲治療也可選擇，但我們不主張推遲治療。因為鉑類藥物敏感的復發卵巢癌仍有根治的可能性，因此首次治療后要密切隨訪，一旦確診為復發，則應立即治療，往往能得到較為滿意的效果，而不要等到癌腫已發展成為腫塊且廣泛轉移時再開始治療，此時只能緩解病情，延長生命，已失去根治機會。

目前多數學者對鉑類藥物敏感的復發卵巢癌主張以紫杉醇聯合鉑類藥物化療取得完全緩解或者部分緩解后，對有BRCA基因突變患者或HRD陽性患者給予PARP抑制劑治療，且已取得較好效果，但至今尚無長期DFS的報道。我們認為鉑類藥物敏感首次復發的卵巢癌先以紫杉醇聯合鉑類藥物為主的化療，對絕大多數患者還是有效的。但對具體患者則應具體分析。部分患者經化療后的病情雖好轉，但未達到完全緩解或因年齡、體質、合并癥等原因，不適合進一步治療?？砂船F有的復發卵巢癌的治療原則處理。對于此部分患者不是要求治愈，而是要以緩解或者控制病情、提高生活質量、延長生存期為目的。然而多數患者在紫杉醇聯合鉑類藥物為主的化療之后取得完全緩解，患者體質較好，復發灶不大、不廣泛，這類患者值得進一步治療，以期取得更好的效果。

鉑類藥物敏感的復發卵巢癌的治療，應以化療為主，合理配合手術、靶向藥物、放療等治療方法。從中取長補短，發揮各自的優勢，以期取得更好的效果。手術和放療在復發卵巢癌的治療中仍是很重要的手段。Felsinger等［9］認為，對鉑類藥物敏感復發卵巢癌的治療，手術加化療好于單純化療，特別是病灶完全切除者，可提高DFS和總生存率。我們認為，對孤立性復發灶或直徑大于1 cm多發病灶若能切除后化療，可提高完全緩解率，以本組病例2為例，復發病灶雖較廣泛，但能基本切除，術后經三步化療，無病生存超過4年。

有些復發患者由于病灶廣泛，不適合手術，但經化療后，絕大部分復發灶已消退，僅有局限性殘留病灶，可手術者應盡量手術切除，不能切除者此時加用局部放療，也能取得滿意的結果。Yang等［10］對復發卵巢癌的局部病灶采用調強放療，提高了局部控制率和總生存率。

關于化療也應個別對待，復發早期，單個病灶手術切除后，經一步化療取得完全緩解，酌情應用鞏固化療即可。但多數患者都是多處復發，我們建議采用三步化療法，即在紫杉醇和鉑類藥物為主的化療基礎上加用鞏固化療和清除治療，進一步消滅殘存的癌細胞。為了提高完全緩解率，建議在誘導化療中加用表柔比星或吉西他濱，實踐證明可提高完全緩解率。經一步化療后，雖得到臨床完全緩解，但患者體內仍有大量癌細胞，這些細胞對以上藥物可能出現耐藥，由于卵巢癌對多種抗癌藥都有一定敏感性，可與以上不同作用機制的藥物聯合進行鞏固治療。在鞏固治療中復發卵巢癌的治療與初治病例有所不同，出現耐藥的情況更為復雜，為此在鞏固治療中可采用兩種不同作用機制的聯合化療方案交替應用，繼續消滅殘存的癌細胞，使病情進一步得到控制。為了患者能長期生存，在此基礎上，還須進行一段時間的清除治療。清除治療的目的是針對殘存休眠狀態的癌細胞進入細胞增殖周期，這部分細胞是卵巢癌復發的常見原因，要根治腫瘤，必須徹底清除。因而必須定期、多次化療并增強機體免疫功能，才能消滅這部分癌細胞，由于疾病已進入慢性階段，化療療程間隔可適當延長，有利于患者恢復。在整個治療過程中，應適當調理，增加機體抗癌能力是治療癌癥必不可少的。

在三步化療的過程中，藥物的不良反應是必須重視的問題。由于掌握第一步化療藥量要求足量，二、三步藥量偏低，且療程間隔延長，因而不良反應不大，一般患者均能耐受，本組病例中，沒有因不良反應重而中止治療的患者。

本研究是針對鉑類藥物敏感首次復發的卵巢癌，其特點是方法簡便，費用相對少，療效高。據初步統計。本組病例4、5年DFS分別為65.0%（13/20）和61.5%（8/13），4、5年生存率均為100.0%。高于國內外文獻報道。有些病例雖然復發范圍很廣，經三步化療后也獲得5年以上無病生存，可能已經治愈，值得進一步臨床研究。