以頑固性劇烈咳嗽為主要表現的腎癌一例及文獻復習

羅夢 熊六波 范紅

1四川大學華西醫院風濕免疫科/華西護理學院,成都610041;2西藏人民政府駐成都辦事處醫院呼吸與危重癥醫學科610041;3四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科,成都610041

咳嗽是呼吸科疾病常見的臨床表現,但部分患者咳嗽原因難以查詢。腎癌主要臨床表現是腹部腫塊、腰痛、血尿三聯征,且具有較強的侵襲性和遠處轉移性,20%～30%患者在初始診斷時已遠處轉移[1],最常見的轉移部位是肺[2],肺轉移時可出現咳嗽、咯血和呼吸困難等癥狀。但是僅以咳嗽為主要表現,而無腹部和泌尿系統癥狀的腎癌病例罕見,臨床初期診治時容易忽略原發病灶的篩查,易漏診或誤診為肺結核、肺炎、原發支氣管肺癌等呼吸系統疾病。本文報道1例以頑固性劇烈咳嗽為主要表現的腎癌,并文獻復習,旨在總結該類患者的臨床特點及可能的發病機制,提高臨床醫師的認識。

1 病例資料

患者男,43 歲,藏族,主要表現為頑固性劇烈咳嗽8個月。患者8個月前出現劇烈干咳,院外胸部CT (圖1)、胃鏡、胸腹部彩色超聲及心臟彩色超聲等檢查均未見異常,服用“頭孢類”抗感染治療2周,咳嗽反復出現并加重。3個月前咳嗽進一步加重,伴活動后氣促,患者未就診。1個月前癥狀加重,咳嗽難以忍受,當地醫院胸部CT 提示雙側胸腔積液,雙肺紋理增粗,T-SPOT 陽性。結合既往病史考慮結核性胸腔積液。給予異煙肼-利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺診斷性抗結核治療1 個月,癥狀無好轉,為明確診斷就診于四川大學華西醫院。整個病程中,以頑固性劇烈干咳為主。患者既往體健,否認吸煙史及結核接觸史。入院查體:右側頸部捫及1 枚淋巴結,大小約1.7 cm×1.2 cm,局部皮膚無紅腫,無壓痛,活動度好;雙下肺叩診濁音,呼吸音低,雙肺未聞及干濕啰音;腹部查體右腎區觸及可疑腫塊。

輔助檢查:T-SPOT 陽性,ESR、C 反應蛋白、降鈣素原、腫瘤標志物、免疫全套、G 試驗、GM 試驗、TORCH、結核菌素試驗均未見異常。彩色超聲示雙側胸腔積液,左側3.9 cm,右側5.9 cm,心包少量積液;右腎實性占位:腎癌?右側輸尿管中上段擴張伴右腎積水。胸部及血管增強CT 示小葉間隔增厚、模糊,考慮間質性肺水腫,雙側胸腔積液,心包少量積液,未見肺動脈栓塞(圖2)。全腹部增強CT 示右腎腫塊,約8.5 cm×4.8 cm,增強后不均勻強化 (圖3)。胸水檢測提示滲出液,白細胞500×106/L,單核細胞65%,多核細胞15%,胸水總蛋白34.1 g/L,乳酸脫氫酶402 U/L,腺苷脫氫酶5 U/L。因腎穿刺風險高,為進一步明確,遂行右側胸膜活檢及右側頸部淋巴結活檢。胸膜病理可見腺樣組織;免疫組織化學檢測Pax8 (+),RCC (+),CAXI散在 (+),CK (+),CK7 散 在 (+),TFE-3(+),SDHB無缺失 (圖4)。右側頸部淋巴結活檢可見一些異型上皮細胞;免疫組織化學為PCK(+),RCC (+),CD10 (+),Pax8 (+),S-100 (- ),CDX2 (- ), Naspin A (- ),TTF-1 (-),Syna(-),PTH (-)(圖5)。根據上述病理及免疫表型結果,胸膜的腺樣組織及右側頸部淋巴結符合腎透明細胞癌轉移。患者家屬拒絕行腎臟穿刺、手術治療、化療等進一步治療,因此未進行全身器官篩查。最終診斷腎透明細胞癌伴胸膜、頸淋巴結等多處轉移。患者自動出院后1個月去世。

圖1 8個月前頑固性劇烈咳嗽時胸部CT 示雙肺未見病灶 A:雙肺上葉及中葉 (肺窗);B:雙肺中下葉 (肺窗);C:雙肺上葉及中葉 (縱隔窗);D:雙肺中下葉 (縱隔窗)

圖2 入院時胸部CT 示小葉間隔增厚、模糊,雙側胸腔積液 A:雙肺上葉及中葉 (肺窗);B:雙肺中下葉 (肺窗);C:雙肺上葉及中葉 (縱隔窗);D:雙肺中下葉 (縱隔窗)

圖3 入院時腹部增強CT示右腎腫塊,約8.5 cm×4.8 cm

圖4 胸膜活檢病理及免疫組織化學 A:病理見RCC HE ×100;B: 免疫組織化學見PAX8 En Vision ×100

2 文獻復習

在萬方數據庫、中國知網、維普數據庫以“咳嗽” “腎癌”或 “咳嗽” “腎細胞癌”或 “咳嗽”“腎透明細胞癌”為檢索詞。在Pub Med數據庫以“cough” “renal carcinoma”為檢索詞,檢索時間均為1990年1月1日至2020年5月30日。共檢索到269篇文獻 (中文157篇,英文112篇),經篩選后,有15 篇文獻[3-17](英文10 篇,中文5篇),共報道了21例 (國外15例,國內6例)以咳嗽為主要癥狀的腎癌患者。結合本病例共22例患者,男15例,女7例,年齡范圍為24～70歲,平均年齡49.33歲。所有患者均是咳嗽為主要表現,部分患者伴有乏力、盜汗、納差、發熱和體質量下降,均無腹部及泌尿癥狀。從出現咳嗽癥狀到診斷腎癌的時間為2周至2年,平均診斷時間為6.57個月。13例患者經病理證實為腎透明細胞癌,9例患者未明確具體腎癌病理類型。13例患者腫瘤大小為6.5～15 cm,9 例患者未描述腫瘤大小。16 例患者伴有胸腔、肺、淋巴結、頭部、胸椎和股骨等不同部位轉移,4 例患者診斷為腎癌時無明顯轉移,2例患者診斷腎癌后未描述有無轉移。22例患者中,住院期間死亡2例,1例患者放棄治療,其余19例患者經腎癌病灶切除,或/和聯合放化療、靶向治療后咳嗽可明顯緩解,甚至消失。隨訪發現除2例住院期間死亡外,連同本病例共5例患者生存時間不超過15個月,4例患者生存時間超過15個月,9例患者文章隨訪未達15個月,但在隨訪時間中患者病情尚穩定,2例患者隨訪時間文章未描述。文獻復習中,1例誤診為結核性胸膜炎,1例誤診為哮喘,1例誤診為上呼吸道感染,1例誤診為肺炎,2例誤診為支氣管炎,12例未描述早期有無誤診,僅3例文獻描述無誤診。見表1。

3 討論

圖5 右側頸部淋巴結活檢病理及免疫組織化學 A:病理見異形細胞 En Vision ×200;B:免疫組織化學見RCC En Vision×200;C:免疫組織化學見PAX8 En Vision ×200;D:免疫組織化學見CD10 En Vision ×400

表1文獻檢索結果分析

咳嗽是呼吸道疾病常見臨床表現,可以分為急性咳嗽、亞急性咳嗽以及慢性咳嗽,Lai等[18]調查指出我國慢性咳嗽病因常見疾病為咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、變應性咳嗽等,但有部分患者盡管完善多項檢查以及相應治療,其咳嗽病因仍難以尋覓。《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[19]中指出:慢性咳嗽排除常見疾病、呼吸道感染、藥物性咳嗽及心理性咳嗽等,需注意有無轉移性腫瘤。

對轉移性腎癌患者,尤其早期腎癌包塊不明顯時,易漏診或誤診。本文回顧了近30年的國內外文獻,僅有20余例以頑固性劇烈咳嗽為主要癥狀的腎癌患者被報道。在這些患者中,因反復咳嗽就診初期幾乎均誤診或漏診,只有少數患者在行胸部CT 時意外掃及腹部,發現腎臟有異常病變,從而進一步檢查最終明確診斷為腎癌[4]。在2004年國內有學者報道中年患者因咳嗽被誤診為肺炎,最終猝死后尸檢診斷為腎透明細胞癌[16],也有腎透明細胞癌病例被誤診為哮喘[3]、上呼吸道感染[5]、支氣管炎[13]、結核性胸膜炎[14]。本病例以頑固性咳嗽為主要表現,病程＞3個月,屬于慢性咳嗽,病程中無明顯腹部癥狀,疾病初期多次行胸腹部等檢查均未見異常,后期出現胸腔積液,院外誤診為結核性胸膜炎。轉入四川大學華西醫院后行胸膜及淋巴結活檢,并行免疫組織化學檢查。Pax8、CD10是腎透明細胞癌的標志物,98%腎透明細胞癌轉移癌中有Pax8表達,CD10是腎透明細胞癌的典型表達類型,有助于腎透明細胞癌與其他部位細胞癌鑒別[20]。Pax8和CD10均陽性對診斷腎透明細胞癌轉移有重要意義[21]。本例患者淋巴結及胸膜活檢免疫組織化學CD10、Pax8陽性,故此例患者診斷腎透明細胞癌伴胸腔、頸部淋巴結轉移明確。

以咳嗽為主要表現的腎癌患者,若無轉移病灶,切除腎癌病灶后咳嗽可立即消失或明顯緩解[4-5,9,17];無論是否合并肺或/和胸膜轉移,切除腎癌病灶或聯合化療或聯合靶向藥物治療后咳嗽也可有效緩解[3,5-8,10-11,14]。因此,以咳嗽為主要表現的腎癌患者中,咳嗽與腎癌存在直接關系。研究[11]提示咳嗽為主要癥狀屬于腎癌一種罕見的副腫瘤綜合征,但具體機制不明,結合相關文獻分析,可能有以下幾種原因:第一,腎癌細胞可分泌前列腺素,前列腺與咳嗽存在直接相關性,特別是前列腺素E2,而文獻研究表明前列腺素E2通過作用EP3受體后[22],進一步通過瞬時受體電位通道(瞬時感受器電位香草酸受體1和瞬時受體電位離子通道1)產生咳嗽[23]。同時,前列腺素E2也可刺激肺部C 纖維誘發咳嗽。第二,腎癌細胞可產生緩激肽[8],使緩激肽增加。研究顯示[24]緩激肽可以通過直接刺激支氣管內髓鞘的快適應感受器和無髓鞘的C 傳入神經纖維,也可以通過激活磷脂酶A2促進花生四烯酸代謝產物前列腺素和白三烯的合成,誘導血栓素A2釋放,通過上述作用導致支氣管壁水腫和支氣管收縮,從而導致咳嗽。國外學者研究發現緩激肽通過環氧化酶和12-脂合酶激活B2受體瞬時感受器電位香草酸受體1和瞬時受體電位離子通道1,從而出現咳嗽[25]。目前腎癌細胞產生緩激肽導致咳嗽機制仍在研究中。第三,腎癌患者腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑增加,而血管緊張素轉換酶抑制劑可以參與緩激肽、P 物質、組胺、NO 等嚴重介質的分解,導致氣道內炎癥介質增加,通過激肽酶-緩激肽-炎性介質通路和激肽酶-緩激肽-速激肽通路引起咳嗽[5,8,26]。第四,腎癌細胞產生IL-6,而IL-6與咳嗽、發熱和體質量減輕等癥狀有關[11]。第五,腫塊效應,即長大的腎癌腫塊刺激膈肌,引起反射性咳嗽,但有學者對此提出質疑,因為有的腎癌包塊較小,未累及膈肌,但患者咳嗽卻明顯[4-5,11],因此腫塊效應是否是腎癌出現咳嗽的病因,目前仍處于探討中。本例患者早期頑固性劇烈咳嗽,院外多次行腹部檢查未見病灶,后期出現胸腔積液、腎臟包塊等,進一步檢查為腎透明細胞癌伴轉移。故患者早期頑固性咳嗽考慮為腎癌的副腫瘤綜合征表現。

綜上,慢性咳嗽或頑固性咳嗽可以是非轉移性腎細胞癌的主要或唯一表現[10],以咳嗽為主要表現的副腫瘤綜合征罕見。在工作中,對于慢性咳嗽或頑固性咳嗽患者,除了常見慢性咳嗽的鑒別診斷如咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞支氣管炎、胃食管反流病等之外,還應全面篩查,注意腫瘤副腫瘤綜合征以及腹膜后腫瘤的可能,注意完善腎癌篩查,以便早期發現和早期治療,提高生存率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突