心肺運動試驗在肺動脈高壓診治中的意義

方遠 王艷麗 劉扣英 孔輝 解衛平

南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科210029

肺動脈高壓是以肺血管痙攣、重構、狹窄甚至閉塞為特征的一類肺血管疾病,其診斷標準為海平面狀態下、靜息時,右心導管 (right heart catheterization,RHC)測得平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)≥25 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)[1]。動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)定義為毛細血管前性肺動脈高壓,其血流動力學特征除mPAP≥25 mm Hg外,呼氣末肺小動脈楔壓≤15 mm Hg,肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)≥3 Wood[2]。肺動脈高壓患者可出現呼吸困難、運動耐量下降[3],心肺運動試驗 (cardiopulmonary exercise test,CPET)全面評估心肺、代謝、運動功能及呼吸困難的病理生理改變,可用于肺動脈高壓早期診斷、病情評估。CPET 通過連續動態監測人體運動時肺通氣換氣功能、心電圖、血壓、血氧飽和度等指標,并通過分析其相互關系,評價機體的整體功能。隨著科技和臨床醫學的發展,CPET 的臨床應用價值越來越受到關注和重視。歐洲心血管預防協會/美國心臟協會曾聯合發表 “CPET 在特定人群中的應用科學聲明”,并不斷更新[4-5],強調了CPET 在肺動脈高壓診斷、病情評估中的應用。2015年歐洲心臟病協會/歐洲呼吸病協會聯合制定的 “肺動脈高壓診斷與治療指南”中,應用峰值攝氧量、通氣效率的斜率作為肺動脈高壓患者危險分層的參數之一[3]。本文重點綜述CPET 常用參數及其在肺動脈高壓診斷、病情評估中的意義。

1 CPET常用參數

機體運動時,肺小動脈舒張,肺循環血量增加,同時肺泡通氣量增高以排出生成增多的CO2,維持機體內環境穩態狀態。肺動脈高壓患者肺血管重構、閉塞,PVR 增加使肺血流灌注受限,而肺通氣功能常無明顯受限,死腔通氣量增高,通氣血流比例失調,由此產生的低氧又可以刺激外周化學感受器使肺通氣量進一步增加,表現為通氣效率的升高、呼氣末二氧化碳分壓 (partial pressure of endtidal carbon dioxide,PETCO2)的降低;肺動脈高壓時肺動脈壓力升高,右心后負荷增大,右心室壁張力增高,室間隔移位,左心室舒張期充盈受限,心排量下降,進而影響氧向骨骼肌等組織器官的運輸,肺動脈高壓患者運動早期即出現乳酸堆積,易出現疲勞,運動耐量下降[6-7]。這些病理生理機制的改變,導致肺動脈高壓患者出現CPET 參數異?！，F進一步介紹CPET 的常用參數。

1.1 峰值攝氧量 峰值攝氧量指受試者在持續增量功率試驗中,最大用力持續30 s時達到的最大攝氧量。攝氧量大小取決于人體最大心排量、心排量向運動肌肉的分配指數、骨骼肌的用氧能力以及動脈血氧含量[4]。受試者的年齡、性別、體質量指數、種族、日常活動水平也影響峰值攝氧量。該指標可綜合評價受試者整體功能,包括最大有氧代謝能力和心、肺、骨骼肌能力[4]。肺動脈高壓患者PVR 增高,右心室后負荷增加,右心排量下降,由于肺血管中的循環血量基本等同于體循環中循環血量,則左心排量減少,體循環血壓下降,組織供氧減少,機體耗氧量下降;肺動脈高壓患者肺血管重構,肺泡彌散功能下降,動脈血氧飽和度降低,骨骼肌等組織器官可用的氧氣減少,影響細胞代謝,機體用氧減少。因此肺動脈高壓患者峰值攝氧量下降。

1.2 通氣效率 通氣效率指每排出1 L CO2與所需的通氣量之間的關系,反映了肺通氣血流匹配程度。其數值受心排量、通氣血流比、死腔量、中樞和外周化學感受器等影響[4]。通氣效率有2種表達方式:通氣效率的斜率和通氣效率在無氧閾值的比值。通氣效率升高提示存在通氣血流比例失衡。肺動脈高壓患者存在肺血管痙攣、重構、管腔狹窄甚至閉塞,肺通氣血流失衡。因此,肺動脈高壓患者通氣效率升高,且通氣效率數值越高,肺動脈高壓病情越嚴重,預后越差[3]。

1.3 PETCO2PETCO2指受試者呼氣末肺泡最高二氧化碳分壓,體現了肺內通氣血流與心功能的匹配程度。PETCO2受CO2排出量、每分鐘通氣量、心排量影響。其在肺動脈高壓診治中的意義與通氣效率相似,肺動脈高壓患者PETCO2下降。

1.4 心率恢復 心率恢復是指運動時峰值心率與終止運動1 min后的心率之差。心率恢復受交感與副交感神經功能影響。隨著運動負荷增高,交感神經興奮,心率增快;運動結束,交感神經興奮減弱,副交感神經興奮增強,心率減慢。肺動脈高壓患者右心功能下降,心排量下降,右心房和右心室的室壁張力增加,交感神經興奮性增加,上述病理生理改變導致交感與副交感神經功能紊亂,肺動脈高壓患者終止運動后1 min 心率不易恢復,心率恢復數值降低。

1.5 攝氧效率斜率 (oxygen uptake efficiency slope,OUES) OUES是在功率遞增運動負荷中,相對于每分鐘通氣量的攝氧量增加斜率。1996年Baba等[8]首次提出OUES的概念,OUES反映氧進入機體以及利用氧的效率。OUES受以下3個因素影響: (1)死腔通氣量與潮氣量的比值;(2)PaCO2;(3)CO2產生量。器官灌注狀態影響組織細胞代謝所產生的CO2量和碳酸氫鹽緩沖系統所產生的CO2量,影響OUES的數值。肺動脈高壓患者肺小動脈血流量減少,而死腔通氣量與潮氣量的比值增大,肺動脈和外周動脈血流量減少,導致OUES下降。

1.6 氧脈搏 氧脈搏是攝氧量與心率的比值,反映心臟每搏量能運輸的氧量,取決于外周組織對氧的攝取量[4]。其大小等同于心臟每搏量與動脈-混合靜脈肺血氧含量差的乘積。肺動脈高壓患者峰值運動時,動脈-混合靜脈肺血氧含量差相對穩定,因此氧脈搏主要反映峰值運動時心臟每搏量的變化。肺動脈高壓患者峰值運動時心臟每搏量降低,導致氧脈搏下降。

1.7 侵入性心肺運動試驗 (invasive cardiopulmonary exercise test,iCPET) iCPET 是 在CPET 基 礎 上 置 入RHC和橈動脈導管,監測運動過程中心排量、肺動脈壓、肺動脈及橈動脈血氣分析變化,結合CPET 所測參數,同時評估運動前后及運動時機體心功能、呼吸功能和代謝功能,用于鑒別不明原因的運動誘發的呼吸困難,包括早期肺動脈高壓、舒張性心力衰竭等多種疾病[9]。研究提示[10]早期使用iCPET 可縮短不明原因呼吸困難疾病的診斷時間,提高早期診斷效率。iCPET 為有創操作,患者接受度低,技術要求高,僅有部分醫院能夠開展?，F行指南推薦超聲心動圖作為肺動脈高壓患者首選的無創診斷指標[3]。研究表明CPET 結合超聲心動圖、6 分鐘步行距離 (sixminute walking distance,6MWD)、WHO 功能分級、氨基末端腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等無創檢查,可提高其對肺動脈高壓診斷效能和預后評估[11-12]。

2 CPET禁忌證

CPET 安全性好,受試者接受CPET 前應做臨床評估,并在受過專業培訓的醫師監督下完成試驗。CPET 絕對禁忌證[13]包括:急性心肌梗死;不穩定心絞痛;暈厥;未控制的心律失常;急性心肌炎或心包炎;失代償性心力衰竭;急性肺水腫;重度心臟瓣膜狹窄;可疑的夾層動脈瘤;靜息時氧飽和度＜85%;急性腎功能衰竭;未治療的甲狀腺功能亢進;急性感染。相對禁忌證[13]包括:藥物治療不能控制的高血壓(收縮壓＞200 mm Hg,舒張壓＞120 mm Hg);中度心臟瓣膜狹窄;肥厚梗阻型心肌病;高度房室傳導阻滯;重度肺動脈高壓;晚期妊娠。

3 CPET在肺動脈高壓診治中的應用

肺動脈高壓是PVR、mPAP升高為主要特點的肺血管疾病[1]。肺動脈高壓時,肺血管痙攣、重構、管腔狹窄、閉塞,PVR 升高,導致通氣血流比例失調,死腔通氣增加,表現為通氣效率增加、PETCO2下降[7]。肺血管狹窄,PVR 增加,右心后負荷增大,室間隔左移,左心室舒張期回心血量減少,心輸出量下降,運動時組織缺氧明顯,局部乳酸堆積,受試者易出現疲勞,運動耐量下降[14]。CPET 較好地反映肺動脈高壓患者運動狀態下的病理生理改變,可用于肺動脈高壓的早期診斷、病情評估及藥物療效的評價。

3.1 CPET 在肺動脈高壓診斷中的應用 肺動脈高壓患者肺血管痙攣、重構、狹窄,PVR 增加,運動耐量下降,CPET 可早期發現肺動脈高壓患者運動狀態下病理生理改變,提示CPET 在PAH、左心疾病相關性肺動脈高壓、呼吸系統疾病相關性肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)診斷中均有較好運用。

Dumitrescu等[15]納入173例臨床懷疑合并肺動脈高壓的系統性硬化癥患者進行前瞻性研究,患者均接受CPET和RHC檢查。RHC檢查顯示48例患者合并毛細血管前性肺動脈高壓,10 例患者合并毛細血管后性肺動脈高壓,115例患者未合并肺動脈高壓。研究發現CPET 參數與RHC血流動力學檢查之間具有良好相關性,特別是峰值攝氧量、通氣效率與mPAP、跨肺壓差及PVR 密切相關。ROC曲線分析顯示峰值攝氧量診斷肺動脈高壓有較高的準確 率 (以13.8 ml·min-1·kg-1為 臨 界 值,敏 感 度 為87.5%,特異度為74.8%),與RCH 檢查結果一致性良好。提示CPET 是一種篩查系統性硬化癥相關性肺動脈高壓的有效的無創檢測手段,CPET 提示肺動脈高壓可能性低的患者可能無需行RHC檢查。

左心疾病相關性肺動脈高壓是臨床上較常見的肺動脈高壓類型之一。Lim 和Theodosiou[16]回顧性分析了131例射血分數降低的左心功能不全患者的RHC 和CPET 數據發現,CPET 中通氣效率的斜率 (＞41)、PETCO2的變化值 (＜1.2 mm Hg)、運動振蕩通氣3 項檢查參數與RHC診斷左心疾病相關性肺動脈高壓相關性最高。當CPET 中3項檢測參數均無異常時,基本可排除射血分數降低的左心功能不全相關性肺動脈高壓。

慢性阻塞性肺疾病相關性肺動脈高壓 (chronic obstructive pulmonary disease associated pulmonary hypertension,COPD-PH)患者存在運動耐量下降和有效通氣的降低。Skj?rten等[17]應用CPET 及動脈血氣分析結合RHC檢查,前瞻性研究了93例COPD 患者,根據RHC結果發現22例COPD 患者可診斷為COPD-PH [mPAP=(28±4.6)mm Hg],其余71例為單純COPD 患者[mPAP=(18±3.5)mm Hg]。線性混合模型分析顯示COPD-PH 患者的CPET 中運動耐量、PaO2、血氧飽和度明顯低于單純COPD 患者。提示低運動耐量和低PaO2可能是鑒別COPD-PH 和單純性COPD 患者的重要手段之一。

CTEPH 是急性肺血栓栓塞的并發癥之一。急性肺血栓栓塞發生后,2%～4%的患者發生CTEPH[18]。CPET參數中的通氣效率的斜率、PETCO2、肺泡-動脈血氧分壓差、動脈-潮氣末二氧化碳分壓差簡稱為4-P-CTEPH 評分[12]。Held等[12]通過對42 例經RHC 診斷的CTEPH 患者與51例RHC檢查肺動脈壓正常的肺栓塞患者CPET 和超聲心動圖檢查結果分析發現,CTEPH 組患者通氣效率的斜率、PETCO2、肺泡-動脈血氧分壓差、動脈-潮氣末二氧化碳分壓差與肺動脈壓正常的肺栓塞患者存在顯著差異,CPET 中的4-P-CTEPH 評分診斷CTEPH 的敏感度為83.3%,特異度為92.2%。42 例RHC 診斷的CTEPH 患者中,超聲心動圖診斷肺動脈高壓29例 (右心室收縮壓＞35 mm Hg),其余13例CTEPH 患者的超聲心動圖顯示右心室收縮壓正?；驘o法測量,但有12例 (12/13)經4-PCTEPH 評分診斷CTEPH,提示CPET 是超聲心動圖正常的疑診CTEPH 患者的一種有效的無創篩查手段,其敏感度可能高于超聲心動圖。另一項研究[19]提示最低通氣效率≥34.35 L/min是預測急性肺血栓栓塞發生CTEPH 的較好指標,且通氣效率隨肺栓塞的恢復出現一定改善。

3.2 CPET 在肺動脈高壓病情評估中的應用 臨床工作中應用CPET 聯合6MWD、WHO 功能分級、NT-proBNP、超聲心動圖等無創檢查,用于肺動脈高壓患者風險評估[3]。6MWD 及WHO 功能分級受主觀、客觀等因素影響較大,CPET 參數相對客觀、可定量,CPET 中峰值攝氧量和通氣效率的斜率與RHC 檢查結果相關性好,提示相較于其他無創評估指標,CPET 可提供更客觀科學的病情評估依據[20]。

應用CPET 對210 例特發性肺動脈高壓患者的研究中[21],平均隨訪41 個月,其中85 例發生臨床惡化事件,31例患者死亡,1 例患者接受肺移植。單因素分析顯示OUES、攝氧效率斜率指數 (oxygen uptake efficiency slope index,OUESI)、峰值攝氧量、通氣效率的斜率、心率恢復、PVR、心指數、NT-proBNP均為臨床惡化與死亡事件發生的影響因素。多因素分析發現OUESI和心指數是特發性肺動脈高壓患者發生臨床惡化事件的獨立預測因素;OUESI與NT-proBNP是特發性肺動脈高壓患者臨床死亡事件的獨立危險因素;OUESI≤0.52 m-2(n=86)的患者5年生存率低于OUESI＞0.52 m-2(n=124)的患者(41.9% 比89.8%,P＜0.000 1)[20]。另一項聯合應用超聲心動圖與CPET,對130例未經治療的特發性肺動脈高壓患者的隨訪研究發現[11],超聲心動圖中的低右心室面積變化分數和CPET 中的低氧脈搏可預測臨床惡化事件發生風險。Schwaiblmair等[22]聯合應用CPET 和RHC,對116例肺動脈高壓患者 (85例PAH 患者、31例CTEPH 患者)研究,隨訪24個月,其中29例患者死亡。通過比較分析死亡組與生存組患者CPET 數據發現,生存組通氣量和通氣效率(42.1±2.1、47.5±2.2)顯著低于死亡組 (56.9±2.6、64.4±2.3)。因此,CPET 是評估肺動脈高壓患者預后的重要手段之一。

3.3 CPET 在肺動脈高壓藥物療效中的評價 一氧化氮、內皮素及前列環素通路的靶向藥物可明顯改善PAH 患者的血流動力學、運動耐量及預后。有效的藥物治療可使肺動脈高壓患者肺小動脈舒張,PVR 下降,血流動力學改善,CPET 參數也會隨著改善,CPET 中峰值攝氧量、峰值氧脈搏、PETCO2、通氣效率可作為治療藥物療效觀察的敏感指標[6,23-24]。應用CPET,結合超聲心動圖、WHO功能分級、6 MWD 和NT-proBNP 等,對接受西地那非治療的25例PAH 患者隨訪18個月[25],發現西地那非治療(8±2)個月時,用氧能力 (峰值攝氧量、峰值氧脈搏、PETCO2)、通氣效率明顯改善,同時WHO 功能分級、6 MWD 和NT-proBNP 均出現改善;隨著隨訪時間延長,治療 (16±2)個月時,NT-proBNP 開始升高,6MWD 無明顯增加,CPET 中峰值攝氧量、峰值氧脈搏較 (8±2)個月時下降。因此,目前建議絕大部分肺動脈高壓患者起始聯合藥物治療,改善長期預后。一項評估波生坦治療PAH 和CTEPH 的研究發現[26],波生坦可以顯著改善PAH 患者的峰值攝氧量、PETCO2、通氣效率的斜率,但對于CTEPH 患者僅能改善峰值PETCO2,不能改善峰值攝氧量、通氣效率的斜率。因此,這可能是波生坦目前尚無CTEPH 的治療適應證的原因之一。

綜上所述,CPET 可較好地反映肺動脈高壓患者運動狀態下的病理生理變化。盡管超聲心動圖是篩查肺動脈高壓的重要無創檢查手段之一,但CPET 聯合應用超聲心動圖、6MWD、WHO 功能分級、NT-proBNP,可綜合評估肺動脈高壓患者靜息和運動狀態下的肺循環參數,更敏感、精準,早期診斷肺動脈高壓,評估肺動脈高壓患者的病情、危險分層、治療藥物療效。隨著計算機等科學技術的發展,遠程CPET 及iCPET 應用,CPET 在肺動脈高壓的診斷與病情評估中將會得到更廣泛應用,使肺動脈高壓患者得到早期診斷、及時精準治療,改善預后、提高患者生存率。

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