二氧化碳圖及其在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及進(jìn)展

耿茜 高怡 王譯民 鄭勁平

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸健康研究院 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室510120

二氧化碳 (carbon dioxide,CO2)為人體新陳代謝的重要產(chǎn)物,使新陳代謝增加的任何刺激如發(fā)熱、甲亢、創(chuàng)傷、敗血癥等均可導(dǎo)致額外的CO2生成,相反在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、體溫過(guò)低等新陳代謝減少時(shí)可使CO2產(chǎn)生減少。代謝產(chǎn)生的CO2經(jīng)組織換氣進(jìn)入血液循環(huán),由血液運(yùn)送至肺部,經(jīng)氣體交換由呼吸道排出體外,因此可以在人體的呼出氣體中監(jiān)測(cè)和分析CO2[1]。對(duì)CO2的監(jiān)測(cè)不僅可反映機(jī)體的代謝狀態(tài),同時(shí)可反映出機(jī)體的呼吸及循環(huán)的功能狀態(tài)。

根據(jù)呼出氣CO2分壓或濃度隨呼出氣時(shí)間以及呼出氣容積變化趨勢(shì)所繪制的圖形被稱(chēng)為呼出氣CO2圖,從該技術(shù)可得出定性特征 (即CO2圖的形狀)以及定量特征 [即其測(cè)量的相關(guān)參數(shù)如呼吸頻率、呼氣末CO2(end-tidal carbon dioxide,ETCO2)、死腔參數(shù)、曲線斜率等]。這項(xiàng)技術(shù)最初被應(yīng)用于麻醉,后來(lái)被用于重癥監(jiān)護(hù),并逐漸擴(kuò)展到其他臨床環(huán)境如氣管插管、心肺復(fù)蘇、疾病篩查等[2-3]。1986年以來(lái)美國(guó)麻醉醫(yī)學(xué)會(huì)將CO2監(jiān)測(cè)確定為麻醉監(jiān)測(cè)中的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)[4]。2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)將CO2圖的使用納入高級(jí)心臟生命支持,以確認(rèn)氣管插管位置以及監(jiān)測(cè)心肺復(fù)蘇效果[5]。以上臨床應(yīng)用主要屬于呼吸、循環(huán)及代謝監(jiān)測(cè)范疇。近年來(lái)隨著設(shè)備技術(shù)、計(jì)算機(jī)軟件的進(jìn)步以及應(yīng)用研究的深入,CO2圖測(cè)定設(shè)備越來(lái)越豐富,也衍生出一些新測(cè)量指標(biāo),擴(kuò)大了臨床應(yīng)用的范圍,不再局限于監(jiān)測(cè)范疇,可作為類(lèi)似一種肺功能檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病。

本文首先介紹了呼出氣CO2測(cè)量技術(shù),包括主流式和旁流式測(cè)量技術(shù);其次介紹了CO2圖圖形分類(lèi)和呼吸過(guò)程不同階段特征;然后介紹了CO2圖測(cè)量指標(biāo);重點(diǎn)介紹了CO2圖在肺部疾病中的應(yīng)用進(jìn)展;最后探討了當(dāng)前CO2圖作為肺功能檢查技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 呼出氣CO2 測(cè)量技術(shù)

呼氣中CO2的測(cè)量可以通過(guò)幾種方法完成,包括質(zhì)譜法、聲光、拉曼光譜儀、紅外線光譜分析法等,雖然這些方法的技術(shù)不同,但并不影響這些設(shè)備在臨床環(huán)境中的適用性[6]。目前臨床上較常用的為紅外線光譜分析法,其原理為CO2在受到紅外光譜照射時(shí)會(huì)在4.26μm 處產(chǎn)生一選擇性的吸收峰,峰值大小反映了CO2的濃度或含量的多少。Dubois等[7]提出快速的紅外線呼出氣CO2分析技術(shù)。根據(jù)氣體采樣方法的不同,呼出氣CO2監(jiān)測(cè)儀主要分為主流式與旁流式分析技術(shù)[8]。

1.1 主流式測(cè)量技術(shù) 該技術(shù)通過(guò)與患者呼吸回路串聯(lián)的管道適配器直接接觸CO2傳感器。優(yōu)點(diǎn)在于該方法反應(yīng)迅速,可立即測(cè)量氣體,無(wú)樣本氣流損失,波形無(wú)延遲;前幾代主流探頭有明顯的缺點(diǎn),包括每次使用后傳感器都需要消毒,以及傳感器受熱容易導(dǎo)致面部燙傷的風(fēng)險(xiǎn)。然而,隨著技術(shù)的進(jìn)展,產(chǎn)生了體積更小、重量更輕的適配器,可用于非插管患者。傳感器的溫度也降低,以最大限度地減少面部燙傷。

1.2 旁流式測(cè)量技術(shù) 在呼吸中,氣體通過(guò)與患者呼吸回路并聯(lián)的細(xì)長(zhǎng)管道到達(dá)CO2傳感器,然后對(duì)呼出氣進(jìn)行采樣分析。其優(yōu)點(diǎn)在于能方便應(yīng)用于未插管患者,采樣氣體量小,測(cè)量敏感度高,反應(yīng)快;缺點(diǎn)在于導(dǎo)致CO2波形會(huì)有輕微的延遲,其次管道可能會(huì)被水蒸氣冷凝或分泌物堵塞。

2 CO2 圖的分類(lèi)及其階段特征

CO2圖是一種監(jiān)測(cè)呼出氣CO2水平的方法,通過(guò)檢測(cè)呼出氣CO2的濃度或分壓,并分析其與呼出氣時(shí)間或容積間的變化趨勢(shì),可分為時(shí)間CO2圖和容積CO2圖。其最早于1928年被Aitken和Clark-Kennedy[9]提出。

2.1 時(shí)間CO2圖 時(shí)間CO2圖反映呼出氣CO2濃度或分壓隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。正常波形呈梯形,由呼吸周期的4個(gè)不同階段組成。Ⅰ期為基線,代表呼氣早期,呼出氣為純解剖死腔氣體,不含CO2;Ⅱ期為升支,代表呼氣中期,為解剖死腔氣體與肺泡氣體混合呼出部分,隨呼氣進(jìn)程,肺泡氣比例增加,呼出混合氣CO2濃度迅速增加;Ⅲ期為平臺(tái)期,幾乎呈水平線,代表呼氣晚期,呼出氣為含高濃度CO2的純肺泡氣,平臺(tái)末端CO2濃度或分壓最高;Ⅳ期為降支,陡直下降,代表吸氣過(guò)程開(kāi)始,CO2濃度急劇下降為0[10]。見(jiàn)圖1。

圖1 時(shí)間CO2 圖

2.2 容積CO2圖 容積CO2圖反映呼出氣CO2濃度或分壓隨呼出氣容積變化的趨勢(shì),以呼出氣容積為橫軸,以呼出氣CO2分壓或濃度為縱軸。同樣可分為Ⅰ～Ⅳ期:Ⅰ期為水平基線,代表呼氣早期呼出氣為純解剖死腔氣體,這一階段通過(guò)口腔、氣管、支氣管呼出的氣體尚未參與氣體交換的氣體,因此CO2含量與周?chē)諝夂肯嗟?即濃度接近為0;Ⅱ期為升支,為拉直的S型,代表氣道死腔與肺泡氣體的混合部分,隨呼氣過(guò)程肺泡氣體比例增加,因此呼出混合氣CO2濃度也逐漸增加;Ⅲ期為肺泡平臺(tái)期,斜率極小幾乎呈水平線,代表呼出氣為含高濃度CO2的純肺泡氣,因該期完全由肺泡氣體構(gòu)成,故包含了關(guān)于肺周邊氣體運(yùn)輸?shù)男畔?出現(xiàn)肺內(nèi)通氣不均時(shí),病變區(qū)域比正常區(qū)域氣體排出得更慢,導(dǎo)致Ⅲ期斜率增加;Ⅳ期為CO2濃度加速上升期,在部分受試者中可觀察到,潮氣呼吸中通常不存在或不明顯,此期對(duì)應(yīng)容積為閉合氣量。對(duì)于波形的評(píng)估可以提供氣體分布、死腔量等方面的重要信息,該分析的基本原理類(lèi)似于由Fowler[11]開(kāi)發(fā)的氮?dú)鉀_洗方法,后來(lái)Fletcher等[12]對(duì)容積CO2圖技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的描述,它具有與其他氣體沖洗曲線相同的形狀,但相比其他氣體沖洗曲線的優(yōu)點(diǎn)是CO2為體內(nèi)代謝產(chǎn)物并由肺部呼出,而不需要額外氣體參與。見(jiàn)圖2。

3 測(cè)量指標(biāo)介紹

時(shí)間CO2圖及容積CO2圖在圖形上看起來(lái)相似,兩者也均可得到斜率、ETCO2濃度或分壓等測(cè)量指標(biāo),其中容積CO2圖只采集呼氣相,無(wú)吸氣相,且增加了容積信息。在容積CO2圖的相關(guān)研究中,研究者們根據(jù)不同的理論及算法提出一系列的死腔參數(shù)如波爾死腔、閾值死腔、Fowler 死 腔、 Wolff 和 Brunner 死 腔 (pre-interface expirate,PIE),還衍生出其他相關(guān)參數(shù)如CO2呼出量、通氣效率指數(shù)等[13],使其在臨床中的應(yīng)用比時(shí)間CO2圖更豐富,亦有部分儀器可同時(shí)描繪出兩圖形。時(shí)間CO2圖和容積CO2圖的可測(cè)參數(shù)比較見(jiàn)表1。

圖2 容積CO2 圖

表1 時(shí)間CO2 圖和容積CO 2 圖的參數(shù)比較

4 CO2 圖在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

4.1 COPD 及支氣管哮喘 COPD 與哮喘是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,2種疾病都存在氣流受限的臨床特點(diǎn),其診斷、療效評(píng)估等需要常規(guī)肺功能測(cè)定技術(shù)。而臨床中部分配合欠佳者使常規(guī)肺功能測(cè)定技術(shù)受到了限制。已知CO2圖技術(shù)只需平靜呼吸,不需要患者高度配合,且有研究證實(shí)氣道阻塞和氣體分布不均可以引起CO2圖曲線波形的改變,因此通過(guò)對(duì)波形以及參數(shù)的評(píng)估可以提供有關(guān)氣體分布、死腔、氣道阻塞等方面的重要信息[14]。

1962年Kelsey等[15]描繪出正常人和阻塞性肺疾病呼出氣CO2圖的4種形狀,證實(shí)了兩者之間圖形存在差異。在此研究基礎(chǔ)上,各種試圖量化這些圖形的參數(shù)被提出。Krauss等[16]通過(guò)比較限制性肺疾病患者、阻塞性肺疾病患者及正常人的時(shí)間CO2圖特征,發(fā)現(xiàn)與正常人相比,阻塞性肺疾病患者的CO2圖Ⅱ期曲線上升較緩 [Ⅱ期斜率(S2)下降]、Ⅲ期曲線明顯上升 [Ⅲ期斜率 (S3)升高],呈特殊的 “鯊魚(yú)翅”形狀,并且相關(guān)參數(shù)變化與第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)變化相關(guān),提示時(shí)間CO2圖可以用來(lái)區(qū)分阻塞性肺疾病患者與正常人。

除了時(shí)間CO2圖的研究,將COPD、哮喘與正常人的容積CO2圖對(duì)比發(fā)現(xiàn),COPD、哮喘患者的曲線也表現(xiàn)為S3、Ⅱ期、Ⅲ期夾角 (Alpha S2S3)增大,S2 減小[17-23]。Qi等[18]還發(fā)現(xiàn)COPD 患者的容積CO2圖參數(shù)S3/S2、呼出氣最高CO2濃度25%～50%的容積 (V25-50)、PIE、波爾死腔也明顯大于正常者,聯(lián)合參數(shù)V25-50、S2、S3、波爾死腔和PIE 是區(qū)分COPD 患者和正常受試者有力的工具(特異度為94.9%,敏感度為88.3%)。以上研究提示CO2圖可將COPD 患者與正常人區(qū)分,也可將哮喘患者與正常人區(qū)分。

Kars等[24]選用V25-50/吸氣容積以及V25-75/吸氣容積這2個(gè)參數(shù)將重度阻塞性肺氣腫患者與健康對(duì)照組以及緩解期哮喘患者區(qū)分。同時(shí)V25-50/吸氣容積也可將哮喘急性發(fā)作期和重度阻塞性肺氣腫患者區(qū)分。作為這項(xiàng)研究的繼續(xù),Kars等[17]將波爾死腔納入研究,發(fā)現(xiàn)當(dāng)潮氣量設(shè)為1 L時(shí),發(fā)現(xiàn)波爾死腔/潮氣量在相同程度氣道阻塞的哮喘患者中減少而肺氣腫患者中增多,這提示波爾死腔/潮氣量似乎具有將哮喘患者與具有相同程度氣道阻塞的肺氣腫患者鑒別診斷的價(jià)值。CO2圖還可用于判斷COPD 患者的病情嚴(yán)重程度。Romero等[25]提出新參數(shù)包括肺泡不均勻性指數(shù)和通氣效率指數(shù),這兩者與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比呈線性相關(guān),其中肺泡不均勻性指數(shù)與COPD 患者氣流受限程度顯著相關(guān),且無(wú)潮氣依賴(lài)性,敏感性和特異性都在80%以上,因此可選擇肺泡不均勻性指數(shù)和通氣效率指數(shù)作為評(píng)估COPD 患者肺功能損害程度的參數(shù)。Jarenb?ck 等[26]使用參數(shù)肺呼出CO2效率 (efficiency index,EFFi),即已呼出CO2體積與理想均勻肺呼出CO2體積之比,研究發(fā)現(xiàn)按照慢性阻塞性肺疾病全球性倡儀 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)分級(jí),在所有GOLD3、GOLD4級(jí)的受試者中,EFFi低于健康受試者,且EFFi與DLCO 和氮沖洗(MBW-N2)指標(biāo)及FEV1均有相關(guān)性。目前臨床中DLCO 和MBW-N2常被用做FEV1的補(bǔ)充,提示疾病如何影響氣體交換和通氣不均勻性,而EFFi不僅可判斷疾病嚴(yán)重程度,還可提示疾病如何影響CO2交換。

CO2圖也可識(shí)別未控制哮喘及評(píng)估哮喘治療效果。Cracco等[27]將哮喘患兒分為完全控制、部分控制及未控制三組,在吸入支氣管擴(kuò)張劑前后測(cè)量容積CO2圖的S3改變率 (ΔS3),其中ΔS3= (舒張后S3-舒張前S3)/舒張前S3,研究發(fā)現(xiàn)未控制組哮喘ΔS3明顯更大,這可能是由于周?chē)螁挝徊痪鶆蛲庠黾铀隆＿@提示該參數(shù)作為一種潛在的評(píng)估哮喘控制狀態(tài)的表型生物標(biāo)志物值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)。另有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者經(jīng)內(nèi)科治療后CO2圖參數(shù)S3、Alpha S2S3、閾值死腔改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)[23-28],且S3的改善與呼氣峰值流量的改善相關(guān)[19]。

4.2 肺囊性纖維化 (cystic fibrosis,CF) CF 病變從小氣道開(kāi)始,向大氣道發(fā)展,制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗砸宰柚蛊渲夤軘U(kuò)張和肺纖維化的進(jìn)展是CF 患者管理中最重要的任務(wù)之一。在一項(xiàng)兒童和青少年CF 患者的研究中發(fā)現(xiàn),CF患者的容積CO2圖測(cè)得的S3、S3/S2以及肺清除指數(shù)與正常對(duì)照組相比明顯升高,且S3、S3/S2與肺清除指數(shù)相關(guān),推測(cè)其可用來(lái)檢測(cè)小氣道阻塞,并鑒別CF 患者與正常人[29]。Almeida-Junior等[30]研究顯示在肺量計(jì)檢查正常的CF患者中出現(xiàn)了容積CO2圖的S3/S2改變,這提示結(jié)構(gòu)性損害可在肺量計(jì)檢查正常的情況下出現(xiàn),而容積CO2圖或可以比肺量計(jì)檢查更早地描述CF的病理生理機(jī)制。

4.3 肺栓塞 (pulmonary embolism,PE) PE病死率高,其明確診斷不能建立在臨床癥狀和體征的基礎(chǔ)上。目前肺動(dòng)脈CT 血管造影是確認(rèn)或排除肺動(dòng)脈內(nèi)合并栓子的金標(biāo)準(zhǔn)。該項(xiàng)檢查技術(shù)需要輻射,費(fèi)用相對(duì)較高,臨床應(yīng)用有一定限制。依據(jù)PE 可導(dǎo)致通氣灌注比例明顯失調(diào),氣體交換功能受損,相關(guān)死腔量增加,考慮CO2圖也可為PE篩查提供依據(jù)。

CO2圖篩查PE的研究主要集中在測(cè)量S3、ETCO2與PaCO2之間的差值[31]以及生理死腔分?jǐn)?shù)[32],研究發(fā)現(xiàn)血流再灌注導(dǎo)致PE患者的Ⅲ期曲線相對(duì)平坦。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示,結(jié)合CO2圖中的參數(shù)ETCO2及肺泡死腔分?jǐn)?shù)對(duì)肺栓塞診斷敏感度為80%,但特異度為49%,其中肺泡死腔分?jǐn)?shù)= (PaCO2-ETCO2)/PaCO2[33]。Eriksson等[34]研究并定義了晚期死腔比率,晚期死腔比率=(PaCO2-ExpCO215%TLC)/PaCO2,其中ExpCO215%TLC為呼氣達(dá)15%肺總量時(shí)呼出氣CO2分壓,與阻塞性肺疾病患者及正常人相比,PE患者晚期死腔比率升高,研究還發(fā)現(xiàn)晚期死腔比率＞12%對(duì)PE 有良好的預(yù)測(cè) (特異度為93%,敏感度為85%)。Verschuren等[35]選擇了D-二聚體陽(yáng)性且疑似PE 的患者進(jìn)行CO2圖檢測(cè),結(jié)果表明從CO2圖獲得的參數(shù)晚期死腔比率對(duì)PE 的診斷價(jià)值高于PaCO2與ETCO2差值。

Fabius 等[36]提 出 了 新 的 參 數(shù) Cap NoPE, 其 中Cap NoPE=CO2呼出量×S3/呼吸頻率,初步研究結(jié)果表明該值在PE 中顯著降低,但其診斷PE 的敏感度為64.7%,特異度為59.9%,此參數(shù)篩查價(jià)值有限。除了可輔助篩查PE,亦有研究發(fā)現(xiàn)CO2圖可用于PE患者的溶栓過(guò)程,其通過(guò)監(jiān)測(cè)死腔的變化來(lái)評(píng)估溶栓療效[37]。

4.4 限制性肺疾病 Krauss等[16]研究發(fā)現(xiàn)限制性肺疾病患者的時(shí)間CO2圖與正常受試者類(lèi)似,考慮因?yàn)橄拗菩苑渭膊』颊咧泻魵庾钤绮糠值牧髁炕菊?隨后的呼氣流量會(huì)因肺容積的減小而逐漸降低,這可導(dǎo)致限制性肺疾病患者的FEV1減小,但其終末支氣管通暢,肺泡均勻排空,不會(huì)導(dǎo)致曲線斜率的明顯變化,故該研究認(rèn)為時(shí)間CO2圖在限制性肺疾病患者與正常者的鑒別中應(yīng)用價(jià)值有限。但趙明華等[38]對(duì)比了COPD、哮喘及間質(zhì)性肺病3種疾病的容積CO2圖特征,發(fā)現(xiàn)除了COPD、哮喘患者有S3的升高,間質(zhì)性肺疾病患者S3也升高,且與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者容積CO2圖的研究顯示,特發(fā)性肺纖維化組與正常組相比S2 基本無(wú)差異,S3卻明顯增大,考慮由于纖維化和肺泡隔的增厚,使肺組織彈性回縮力增強(qiáng),殘存肺泡內(nèi)的CO2被迅速呼出,導(dǎo)致S3明顯增高[39]。這與Krauss等[16]的研究不符,但關(guān)于間質(zhì)性肺病的CO2圖研究相對(duì)較少,對(duì)此需要更多臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.5 其他呼吸系統(tǒng)疾病 Veronez等[40]研究了非囊性纖維性支氣管擴(kuò)張癥患者、COPD 患者及正常人的容積CO2圖特征,結(jié)果顯示非囊性纖維性支氣管擴(kuò)張癥患者的斜率指標(biāo)與COPD 患者趨勢(shì)類(lèi)似,表現(xiàn)為S2比正常對(duì)照組下降,S3升高。對(duì)兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的研究發(fā)現(xiàn),夜間ETCO2監(jiān)測(cè)有助于識(shí)別阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及其合并癥風(fēng)險(xiǎn)高的兒童,同時(shí)ETCO2水平隨著腺扁桃體切除術(shù)而改善[41]。匯總CO2圖在部分疾病中的應(yīng)用價(jià)值見(jiàn)表2。

5 呼出氣CO2 圖應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)與不足

目前國(guó)內(nèi)呼出氣CO2圖尤其是容積CO2圖對(duì)哮喘、COPD 等疾病的診斷、病情評(píng)估等多處于臨床研究階段,其優(yōu)點(diǎn)及不足歸納見(jiàn)表3。

綜上所述,目前對(duì)呼出氣CO2圖認(rèn)識(shí)逐漸加深,結(jié)合先進(jìn)設(shè)備的應(yīng)用以及新指標(biāo)的研究,CO2圖尤其是容積CO2圖聯(lián)合其他檢查可為肺部疾病的診斷、鑒別、治療效果評(píng)估等方面提供參考。該檢查患者易配合,可在一些未能配合肺量計(jì)檢查的患者以及兒童、年老者中使用。目前國(guó)內(nèi)外多只進(jìn)行了橫斷面的CO2圖檢查研究,而支氣管激發(fā)或舒張藥物前后不同時(shí)間點(diǎn)的CO2圖比較或許能更多提供關(guān)于疾病生理變化的信息。同時(shí),容積CO2圖還可計(jì)算死腔,是一種基于生理學(xué)概念很有前途的工具,未來(lái)我們可進(jìn)一步將CO2圖檢查規(guī)范化,如建立CO2圖標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程及質(zhì)控要求,研究圖形及指標(biāo)的可重復(fù)性,計(jì)算相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍及預(yù)計(jì)值方程,使其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值得到更進(jìn)一步發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表2 CO2 圖在部分疾病中的應(yīng)用價(jià)值

表3 呼出氣CO 2 檢查的優(yōu)點(diǎn)與不足