家族性高膽固醇血癥藥物治療新進展

黃浩敏 蔡高軍

(江蘇大學附屬武進醫院 徐州醫科大學附屬武進臨床醫院心內科，江蘇 常州 213017)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要由低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)和前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)基因突變引起[1]。根據基因突變類型，FH分雜合型(HeFH)和純合型(HoFH)兩大類。既往FH患病率被低估，目前研究認為FH全球總患病率約為0.4%[2]，而在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者中FH患病率約為4.8%，其中年齡<45歲的ACS患者FH患病率約為14.3%[3]，中國急性心肌梗死患者中HeFH的患病率為4.2%[4]。

FH在臨床上以血漿低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高、腱黃瘤、角膜弓和早發動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)為主要特征。LDL-C是引起ASCVD的主要危險因素，LDL-C“累積暴露”是ACS的危險因素，且獨立于單次LDL-C水平[5]，造成FH患者ASCVD發病率顯著高于非FH人群。HeFH患者冠心病風險較正常人增加3.5～16.0倍[6]，而未識別和治療的FH患者，其終生患冠心病的風險更是高出一般人群約20倍[7]；HoFH患者若未經治療，動脈硬化進展迅速，常于30歲前死于ASCVD，但早期干預可延長患者壽命10～30年[8]。因此，FH患者早期預防及治療并發癥至關重要。

目前FH的治療方法主要包括生活方式的改善、藥物治療、脂蛋白血漿置換和肝臟移植等。不同類型FH患者治療目標也不盡相同，合并與不合并ASCVD的成人FH患者LDL-C的目標值分別為<1.8 mmol/L和<2.6 mmol/L；兒童FH患者LDL-C的目標值<3.4 mmol/L。若難以達到上述目標值，建議至少將LDL-C水平降低50%[9]。藥物治療是治療策略的根本，包括傳統的他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、微粒體三酰甘油轉移蛋白(MTP)抑制劑、新型的PCSK9抑制劑、小分子干擾RNA(siRNA)和血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)抑制劑等，現對FH藥物治療的最新進展進行綜述。

1 他汀類藥物

他汀類藥物作為膽固醇合成抑制劑，是目前臨床上最基礎的降脂藥物，除了顯著降脂外，還具有改善血管內皮功能，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，抗氧化和抗炎，抑制血小板聚集和抗血栓等功能。當前，他汀類藥物對成人FH降脂效果的研究已相對成熟，Pang等[10]就在最新的綜述里對他汀類藥物在不同類型FH患者中(包括兒童及成人)的作用進行了詳細的歸納總結。一項包含10項研究，共納入1 543例兒童FH患者的薈萃分析顯示，兒童FH患者使用他汀類藥物降脂在短中期(8～104周)內效果良好，高中低他汀類藥物劑量組LDL-C水平較基線分別下降5.84 mmol/L、3.77 mmol/L和3.28 mmol/L[11]。但關于他汀類藥物對FH兒童患者遠期安全性及有效性的研究甚少。一項關于對長期服用普伐他汀的FH兒童(8～18歲)患者進行20年的隨訪研究顯示：FH患者在兒童期開始進行普伐他汀治療，能減緩頸動脈內膜-中膜厚度的進展，降低成年后ASCVD的風險，隨訪未見明顯的橫紋肌溶解或其他嚴重不良事件[12]。

他汀類藥物禁止應用于孕期及哺乳期FH患者，英國國家衛生與臨床優化研究所指南建議：在服用他汀類藥物期間需避孕；若準備懷孕，應在受孕前三個月停用他汀類藥物，直到整個哺乳過程結束，以避免對胎兒產生致畸作用。但如果發生意外懷孕，應立即停止服用他汀類藥物[13]，在此期間，可用膽汁酸螯合劑適度降低LDL-C水平，但此類藥物會升高甘油三酯，減少脂溶性維生素的吸收，引起胃腸道不適反應[10]。

新型冠狀病毒肺炎的全球爆發，改變了FH患者的身心行為方式，也給FH患者帶來了明顯的焦慮情緒[14]。能否在感染新型冠狀病毒的FH患者中使用他汀類等降脂藥物引發了熱議。研究發現，新型冠狀病毒在人體中復制需大量的細胞內膽固醇和脂肪酸，而大量病毒復制又會引起脂質異常，從而會進入一個惡性循環[15]。在重癥監護病房治療的新型冠狀病毒肺炎患者中，有25%的患者合并心血管疾病史。Scicali等[15]因此提出，心血管事件風險增加的患者，尤其是FH患者可能容易感染新型冠狀病毒，且最終可能帶來不良后果。這種情況下，堅持和強化使用他汀類及其他降脂藥物可充分降低FH患者的心血管疾病風險，同時也可能有助于降低FH患者感染新型冠狀病毒的風險。Frías Vargas等[16]也認為，既往規律服用他汀類藥物的患者，感染新型冠狀病毒后有必要繼續服用，且根據這些患者的心血管風險水平，在心血管風險高和非常高的患者中，包括FH患者，可能還需使用高效力的他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑等降脂藥物，但遺憾的是到目前為止無相關研究予以證實。

2 膽固醇吸收抑制劑

以依折麥布為主要代表的膽固醇吸收抑制劑，通過選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲備量。與他汀類藥物聯合，依折麥布不僅能有效降低LDL-C水平(組間差異為16.5%，P<0.01)，還能同時降低甘油三酯、C反應蛋白、ApoB、載脂蛋白A-I以及總膽固醇等水平[17]。依折麥布或許還能改善FH患者的動脈硬化程度，通過測量脈搏波傳導速度直觀地呈現出來[18]。Mandraffino等[19]發現45例FH患者在使用大劑量他汀類藥物的基礎上聯合依折麥布治療，隨訪6個月后，LDL-C和脈搏波傳導速度水平分別下降22.8%和8.5%。

3 MTP抑制劑

洛美他派是MTP抑制劑的典型代表藥物，可直接結合并抑制MTP，從而阻礙含ApoB-脂蛋白在腸上皮細胞和肝細胞的組裝，抑制乳糜微粒和極低密度脂蛋白的合成。其于2012年被美國FDA批準用于HoFH的輔助治療。隨后，Cuchel等[20]進一步驗證了洛美他派在HoFH成人患者中使用安全和可靠。但Khoury等[21]指出，在洛美他派長期治療的過程中，HoFH患者出現肝毒性、肝脂肪積累、脂溶性維生素和脂肪酸吸收受損的風險增加，建議在臨床上使用洛美他派時，持續監測肝臟脂肪積累。Giammanco等[22]認為，洛美他派是一種治療HoFH創新和有效的藥物，但對于兒童和孕婦HoFH患者的遠期安全性及有效性仍需進一步驗證，因此該藥在臨床上推廣使用受限。

近來日本學者[23]發現在HoFH患者中，洛美他派表現出了較好的有效性及安全性，但研究納入樣本量較小。在2020年歐洲心臟病協會上，Kolovou等[24]的研究重新讓洛美他派成為關注點，該研究再次評估了洛美他派對HoFH患者的降脂效果。研究納入12例HoFH患者，隨訪時間3～24個月，結果表明：加用洛美他派后，HoFH患者LDL-C水平在傳統降脂方法的基礎上下降56.8%，在傳統降脂合用血漿置換的基礎上進一步下降54%。

4 PCSK9抑制劑

PCSK9是一種主要由肝臟分泌的絲氨酸前蛋白轉化酶[25]，主要在肝細胞、回腸和結腸上皮細胞、腎間質細胞和中樞神經系統中表達[26]，通過結合再循環過程中的LDLR，使其在胞內分解，導致細胞膜上的LDLR數量下降，血漿LDL-C水平升高。科學家于2003年發現，在FH患者中有兩個PCSK9功能獲得性基因突變，引起肝細胞表面的LDLR減少，導致血漿LDL-C水平升高[27-28]。以PCSK9為作用靶點的藥物機制可分為抑制PCSK9與LDLR結合、抑制PCSK9表達或干擾PCSK9分泌[29]，如圖1。2018年美國心臟協會血膽固醇管理指南推薦，ASCVD極高危患者在最大耐受劑量他汀類藥物聯合依折麥布治療基礎上，可考慮使用PCSK9抑制劑[30]。

圖1 藥物作用機制

4.1 單克隆抗體

目前臨床上較常見的PCSK9單克隆抗體有evolocumab和alirocumab。一項納入15項隨機對照研究的薈萃分析顯示[31]：PCSK9單克隆抗體可顯著降低耐受最大劑量他汀類藥物FH患者的LDL-C水平，并能改善其他血脂指標，且短期內(5～78周)具有良好的安全性。Santos等[32]的研究表明，在隨訪中位時間4.1年內，evolocumab能有效地降低HoFH和嚴重HeFH患者的LDL-C水平，且具有良好的安全性。該研究共納入300例FH患者(其中有106例HoFH患者)，進行了中位時間為4.1年的隨訪，在HoFH和嚴重HeFH患者中，第12周的LDL-C水平較基線分別下降了21.2%和54.9%；有89.3%的患者發生了不良事件，但最常見的是鼻咽炎、流感、上呼吸道感染和頭痛，總體安全可靠。alirocumab在FH患者的中遠期治療中同樣安全和有效。皮下注射alirocumab 75 mg(LDL-C>8.9 mmol/L時采用150 mg劑量)每兩周1次，167例HeFH患者平均LDL-C水平在第144周較基線降低48.7%，整個過程安全有效[33]。alirocumab在各年齡段成人HeFH患者中，均具有良好的降LDL-C效果[34]，且多支血管病變患者更能獲益[35]。

HAUSER-RCT關注PCSK9抑制劑在兒童HeFH患者中的短期有效性及安全性，對納入157例年齡10～17歲HeFH患者觀察隨訪24周，結果顯示，evolocumab組較安慰劑組LDL-C基線水平下降更明顯(-44.5%vs -6.2%)，且兩組不良事件無明顯差異[36]。alirocumab在兒童FH患者中同樣安全和有效，在ODYSSEY研究系列的子研究中，共納入42例兒童HeFH患者，年齡為8～17歲(平均12.4歲)，發現高劑量組降低LDL-C水平幅度大，且有很好的安全性[37]。

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是ASCVD的獨立危險因素[38]，FH患者中Lp(a)升高增加心血管疾病的發病風險[39]。在中國人群中將Lp(a)納入FH新型改良診斷模型，具有良好的診斷效能[40]。因此降低Lp(a)同樣是治療FH的關鍵。有人發現evolocumab較LDL-C血漿置換能更有效地降低LDL-C和Lp(a)水平[41]，并且在降脂的同時，能改善頸動脈僵硬的程度[42]。alirocumab除能降低LDL-C外，同樣通過一種替代途徑可降低Lp(a)[43]。

4.2 siRNA

新型長效PCSK9抑制劑inclisiran近年來成為了人們關注的焦點，對于FH患者，其降脂效果絲毫不遜色于經典的PCSK9抑制劑。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，和編碼PCSK9蛋白的信使RNA結合，通過RNA干擾作用降低PCSK9的信使RNA水平，阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力(圖1)。它的獨特之處在于患者每年只需接受2次皮下注射就可控制膽固醇水平。

Raal等[44]的研究表明inclisiran能明顯降低HeFH患者的LDL-C水平，且具有較好的安全性和有效性。研究納入482例HeFH患者，在第510天，實驗組LDL-C水平較基線百分比下降39.7%，安慰劑組增加8.2%，組間差異為47.9%。在第90～540天，LDL-C水平的時間平均百分比變化減少38.1%，安慰劑組增加6.2%，組間差異44.3%。在高和極高風險患者中，siRNA降低LDL-C的效果更加明顯[45]。2020年9月inclisiran獲得中國國家藥監局藥品審評中心的一項臨床許可，為中國FH患者帶來了福音。

5 ANGPTL3抑制劑

盡管PCSK9抑制劑在HeFH患者中取得良好的成效，然而對于LDLR功能基本缺失的HoFH患者，獲益極其有限[32]。2002年，Koishi等[46]在老鼠動物模型中發現過度表達或靜脈注射ANGPTL3會升高血液中的脂質水平。隨后，Dewey等[47]對58 335例人群進行ANGPTL3外顯子測序后納入53 532例人群進行臨床研究，再一次驗證了ANGPTL3基因突變或藥物抑制均能降低血脂含量和ASCVD的風險。

evinacumab是一種新型的ANGPTL3抑制劑，作用機制如圖1。2017年，FDA授予evinacumab治療HoFH患者高膽固醇血癥的突破性治療方案名稱，目前該藥有多項臨床研究注冊(表1)。Banerjee等[48]在含有9例HoFH患者的概念驗證試驗中發現，evinacumab對LDLR的活性無明顯影響，但能抑制ANGPTL3，降低HoFH患者的LDL-C水平，下降峰值出現在用藥后的第4～12周(下降峰值為-58%±18%)；并且evinacumab可能對攜帶幾乎完全喪失LDL-C結合能力的2類或3類突變基因的患者也有效，而這類患者從傳統降脂藥物，如他汀類藥物和PCSK9抑制劑中獲益十分有限[48]。另一項研究納入65例HoFH患者，隨訪時間24周，結果顯示evinacumab組LDL-C水平較基線下降幅度明顯高于安慰劑組(-47.1%vs 1.9%，P<0.001)[49]。

表1 evinacumab在ClinicalTrials上已注冊臨床試驗的基本信息

6 其他

抑制三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACL)的降膽固醇新藥——bempedoic acid(BA)可降低LDL-C水平，其進入體內后，被極長鏈酰基輔酶A(CoA)合成酶1活化，與CoA之間以硫酯鍵相連形成活性產物BA-CoA，該活性產物可競爭性地抑制CoA與ACL的結合，從而減少乙酰CoA的產生，抑制體內脂類合成。在他汀類藥物或依折麥布調脂治療的基礎上，服用BA可進一步降低LDL-C水平，且對于已接受最大劑量他汀類藥物治療或不耐受他汀類藥物治療的患者均有效[50]，此外，BA對ASCVD、HeFH和高風險初級預防患者同樣具有降脂安全性和有效性[51-52]。另一種過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑gemcabene，作為目前HoFH患者的降脂輔助用藥，也可能顯著降低該類患者的LDL-C水平[53]。

7 總結

FH患者的用藥選擇從傳統的他汀類藥物時代大跨步邁向了他汀類藥物后時代，PCSK9抑制劑、siRNA和ANGPTL3抑制劑等藥物相繼登上降脂舞臺。但因為新藥價格較為昂貴，臨床使用經驗不足，遠期使用安全性有待考究等原因，目前他汀類藥物聯合依折麥布仍是大部分FH患者的第一選擇。隨著對FH基因突變及分子機制的不斷深入研究，越來越多的作用靶點被人類揭開面紗，FH患者的藥物選擇會越來越多。