炎癥性腸病相關骨質疏松的診治進展

邢晗　　張雨婷　　劉艷　　丁康　　張蘇閩

[摘要] 骨質疏松癥（OP）是炎癥性腸病（IBD）的一種腸外并發癥，因其較低的篩查率和隱匿的臨床癥狀而常被人所忽視。據報道，IBD骨質疏松患者出現骨折的風險較高，對其疾病的轉歸、正常生活與工作產生了巨大的影響。近年來，IBD相關骨質疏松在病因、診斷與治療上均取得了許多進展。本文就IBD相關骨質疏松的常見病因、診斷及治療方法作一綜述，希望以此提高對此病的認知與重視，并為臨床工作者對其做出相應的診治與處理提供一定的幫助。

[關鍵詞] 炎癥性腸病;骨質疏松;骨密度;維生素D

[中圖分類號] R574? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0187-06

Progress in diagnosis and treatment of osteoporosis associated with inflammatory bowel disease

XING Han1? ?ZHANG Yuting1? ?LIU Yan1? ?DING Kang2? ?ZHANG Sumin2

1.Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing? ?210029， China; 2.Department of Proctology， Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing? ?210029， China

[Abstract] Osteoporosis（OP） is an extraintestinal complication of inflammatory bowel disease（IBD）. It is often overlooked because of its low screening rate and hidden clinical symptoms. According to reports， patients with IBD and osteoporosis have a higher risk of fracture，which exerts a huge impact on the outcome of their disease，their normal life and work. In recent years，many advances have been made in the etiology，diagnosis and treatment of IBD-related osteoporosis. This article summarizes the common causes，diagnosis and treatment of IBD-related osteoporosis，hoping to increase the awareness and attention for this disease，and provide some clues for clinicians in the diagnosis and treatment.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Osteoporosis; Bone mineral density; Vitamin D

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一種病變可累及全消化道的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn′s disease，CD），具體病因尚不明確，一般認為可能與遺傳、免疫、環境、感染、腸道菌群等因素的綜合作用有關。目前使用的治療藥物包括5-氨基水楊酸（5-ASA）、糖皮質激素、微生態制劑、免疫抑制劑與生物制劑等。IBD病程漫長、病情遷延反復，在疾病發展階段可出現多系統與器官受累并發生多種腸外并發癥，骨質疏松癥即是其中較為常見的一種。

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨密度降低、骨組織微結構損壞導致骨脆性增加、容易發生骨折為特征的代謝性疾病[1]，臨床癥狀一般表現為乏力、局部或全身性骨痛、受累處變形及易出現骨折等。據報道顯示[2]，IBD患者骨質疏松的確診率為18%～42%，由于疾病初期臨床癥狀較為隱匿及篩查率低下，其真實患病率應該更高。另外，IBD骨質疏松患者發生骨折的風險約比普通人群高40%[3-4]，給IBD患者的健康狀況與正常生活帶來了巨大的困擾。本文通過臨床觀察與近年相關文獻的學習，對IBD相關骨質疏松的常見病因、診斷和治療進展作一綜述，希望對臨床診治此病起到幫助。

1 IBD相關骨質疏松的病因

IBD相關骨質疏松的發生發展可歸因于多項因素的共同作用，一般包括慢性持續炎癥、糖皮質激素的使用、維生素D與鈣攝入缺乏與吸收障礙、胃腸道手術治療、腸道菌群失調、雌激素水平低下、吸煙、缺少日照及鍛煉等[2，5-6]。

IBD患者鈣和維生素D的攝入量較普通人群低，又因腸道黏膜病變、腸道食物不耐受等發生鈣和維生素D的吸收受限，導致骨量減少以至發生骨質疏松。在長期慢性腸道炎癥持續狀態下，多種炎癥細胞因子如IL-6、TNF-α、IL-1等破壞了對調節骨代謝水平所依賴的NF-κB配體受體激活劑（RANKL）-骨保護素（OPG）系統的平衡，具體表現為上調了具有破骨作用的RANKL活性，使RANKL-OPG比率提高，進而促進了骨吸收[4，7-8]。糖皮質激素作為IBD患者的常用治療藥物，其一方面使成骨細胞作用受抑制、生成減少、壽命縮短;另一方面限制腸道鈣的吸收、提高腎鈣排出[2，7，9]，從而極大提高了IBD患者骨質疏松的患病率。內科難治性IBD患者往往需要進行手術治療，胃腸切除術、造瘺術等手術方式常會因破壞吸收部位而使患者出現鈣和維生素D的吸收障礙，亦有可能會導致繼發性甲狀旁腺功能亢進而使血鈣下調。但從另一角度而言，IBD手術患者因切除病變部位而相應地減少了糖皮質激素的使用，一定程度上又大大降低了骨質疏松的風險[10-12]。腸道菌群通常發揮著調節免疫細胞的表達、控制破骨細胞因子的產生、調整機體激素水平等作用，IBD患者常因腸道菌群失調而使腸道炎癥加劇、免疫功能錯亂從而引起骨量下降[13-14]。絕經期的女性雌激素水平一般較低，雌激素缺乏會導致骨轉換增加，骨形成和吸收的不平衡對骨小梁和骨皮質產生影響，進一步使得骨量減少[15]。吸煙通過影響肝臟中的25羥化酶來改變維生素D的肝臟代謝，從而降低血清25羥基維生素D，亦會影響胃腸道對鈣的吸收[11]。此外，IBD患者低日照水平使得體內活性維生素D產生不足[6]、低運動量使腸道炎癥活動加劇以及骨密度減少[9]也會引起骨質疏松。

2 IBD相關骨質疏松的診斷

雙能X線吸收測定法（DEXA）通過雙能X線骨密度檢查儀對人體骨骼的密度進行X射線透視分析并測得骨密度值（Bone mineral density，BMD），是目前公認的診斷骨質疏松的金標準。DEXA測定部位一般為腰椎第1至第4椎體（L1-L4）、股骨頸和雙側股骨。測定值單位為g/cm2或g/cm3，評分一般分為T值和Z值。T值代表標準差（SD），標準差標準化為相同性別和種族的年輕成年人（20～40歲）;Z值代表標準差標準化為相同性別、年齡和種族的成年人（≥18歲）的骨密度。根據世衛組織的診斷標準[9，16]：T值≤-2.5或Z值<-2可提示存在骨質疏松。2016年ECCO指南提出[17]，對于絕經后女性、50歲以上男性、正在或已接受3個月及以上激素治療的IBD患者較易發生骨質疏松，應長期運用DEXA監測其BMD。一項關于利用DEXA測定BMD的Meta分析顯示[18]，IBD患者的腰椎、股骨頸和雙側股骨的BMD均明顯低于健康對照組（P<0.01）。

但并非所有的IBD骨質疏松患者必須依靠DEXA測定的BMD作為診斷依據，尤其是對于那些骨強度不足、容易發生脆性骨折的IBD患者[19]，這種情況在兒童IBD患者中較為常見。有研究指出[20]，如果10歲以下兒童出現一個或多個椎體骨折或兩個及兩個以上的長骨骨折，或者在19歲之前出現三個或更多的長骨骨折，則可以在不考慮BMD結果的情況下直接判定為骨質疏松。骨組織微結構的破壞是骨質疏松另一個常見特征，而在骨微結構上，DEXA往往無法給予精確結果。因此除DXEA外，明確IBD相關骨質疏松診斷還需結合一些其他的檢查手段。

3 血液實驗室檢查

3.1維生素D及其受體

維生素D在維持骨量中的重要作用是誘導鈣和磷酸鹽的吸收、增加腎臟對鈣的重吸收及誘導骨轉換等。維生素D的缺乏在IBD患者中較為普遍，其原因可能為光照不足、攝入偏少、炎癥導致的黏膜吸收障礙及胃腸道切除等。有數據指出[21]，UC患者中有31.6%存在維生素D缺乏，而在CD患者中為38.1%。臨床上一般通過測定25-羥基維生素D[25（OH）D]來評估維生素D水平。根據參考值進行分級[16]：足量：25-OH-VD>30 ng/mL;不足：20～30 ng/mL;缺乏：10～19 ng/mL;嚴重缺乏：25-OH-VD<10 ng/mL。進入體內的維生素D在肝臟中羥基化為25（OH）D，在腎臟中進一步羥基化為1，25二羥基維生素D[1，25（OH）2D]。1，25（OH）2D是維生素D在體內最具活性的代謝形式，其作為配體與維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）結合并參與靶基因調控。

VDR是維生素D的同源受體，近年被認為是影響骨質疏松的基因之一，亦是介導1，25（OH）2D在體內發揮效應的靶基因，其不足或會導致維生素D水平的降低，并引起骨質軟化和骨量減少。VDR一般包括四種多態性位點：ApaI、BsmI、TaqI和FokI，其影響著成骨細胞和破骨細胞的增殖分化，從而對骨的代謝起到雙向調節作用。Szymczak-Tomczak等[22]認為，VDR中的TaqI基因可能與BMD有關，其減少亦會降低對IL-12和Th1等免疫炎癥因子的抑制進而導致IBD炎癥加重、骨質進一步遭到破壞。因此測定VDR可用于IBD骨質疏松診斷。

3.2鈣與磷

鈣、磷作為骨骼及骨細胞中的重要無機鹽，也是骨礦化的基本成分，人體內絕大多數的鈣和磷酸與羥基結合形成羥基磷灰石晶體，是骨形成和重建的必需物質[23]，因此兩者間的穩態平衡維持對骨的正常生長分化意義重大，其不足導致的低鈣血癥或低磷血癥均會對骨質造成嚴重影響。體內鈣大多來自于食物，在近端小腸吸收，經腎臟重吸收后通過尿液排出體外。相關研究顯示[24]，IBD患者每日膳食鈣的平均攝入量僅為每日標準建議量的92.7%。IBD患者由于腸道吸收功能降低、激素頻繁使用等原因，血鈣水平常常不足，引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌提高，PTH提高了細胞膜對鈣的通透性，同時增加了破骨細胞的活性、抑制了成骨細胞的活動，鈣的流失加快與沉積降低導致骨吸收遠遠大于骨形成而引起的骨質疏松。而當體內磷缺乏時，破骨細胞活性增強，骨吸收加快，骨礦化的速度減慢，從而導致骨量減少、骨質軟化。因此血鈣、血磷及尿鈣、尿磷是診斷骨質疏松的常用指標。

3.3相關激素與蛋白等

甲狀旁腺激素（PTH）是調節血鈣的主要激素，被認為是影響原發性骨質疏松的重要指標。血鈣水平對PTH的分泌起負反饋調節作用，當患者體內血鈣降低明顯時，甲狀旁腺功能亢進促進PTH分泌。PTH亦促進腎對鈣的重吸收和磷的排泄，因此，在PTH升高時往往導致高血鈣和低血磷。有研究發現[25]，PTH在患有骨質疏松的IBD患者中升高明顯，尤其對于50歲以上的女性CD患者。另外，當PTH因甲狀旁腺功能減退而降低時，往往伴隨著堿性磷酸酶（ALP）的升高，ALP升高明顯時，提示骨折發生風險較高。故對IBD患者進行PTH水平檢測十分必要。

降鈣素（CT）的分泌來自于甲狀腺，能通過對破骨細胞的抑制作用來減少鈣由骨向血的轉移，從而降低血鈣水平。在骨丟失時，血鈣水平與血CT水平隨之降低。當腎臟對鈣磷進行代謝時，CT可減少腎臟對鈣磷的重吸收，增加排泄，降低體內鈣磷水平。因此，對PTH、CT等激素水平進行測定可監測體內鈣磷調節情況。

骨鈣素（OC）是一種在骨代謝中十分重要的結合蛋白，由成骨細胞分泌產生，大部分與羥基磷灰石晶體沉積于骨基質，主要反映了成骨細胞的活性和受抑制的程度，在骨吸收過程中，OC被降解至血液，故可作為骨轉移的指標。在IBD中，由于糖皮質激素的使用、消化道的切除導致甲狀旁腺功能減退的患者，其OC常出現降低。在CD患者中，由于OC降低而使其骨質疏松的發生風險更高[26]。

骨保護素（OPG），即腫瘤壞死因子受體11B，OPG由成骨細胞分泌，在骨代謝中起到重要作用。RANK與其配體RANKL結合形成一種誘導破骨細胞形成的復合物，OPG通過與RANKL結合，形成了骨代謝所依賴的RANKL-OPG系統，減少了上述復合物的產生，從而降低了破骨細胞活性[27]。IBD多種炎癥因子的表達可調高RANKL或減少OPG的表達，促進骨吸收，導致骨質疏松的發生。

4 影像學檢查

4.1 電子計算機斷層掃描（CT）

定量CT（QCT）骨密度分析通過對常規CT掃描圖像加以測量分析轉換為BMD，目前認為其可在一定情況下替代DEXA，尤其是最易出現骨量丟失的腰椎。根據中國QCT骨質疏松診斷指南[28]，取2個腰椎松質骨BMD平均值（常用L1與L2），若骨密度絕對值<80 mg/cm3，則可診斷為骨質疏松。近年出現的高分辨外周骨定量CT（HR-pQCT）與生物力學CT（BCT）彌補了DEXA在骨質結構檢查上的不足[29-30]。大部分IBD患者通過DEXA測定的BMD未確診為骨質疏松，但已具有骨量減少、骨質強度降低等骨質疏松的趨勢，故以上CT檢查手段可在早期監測與預防中起作用。有研究顯示[31]，CT對IBD骨質疏松診斷的最大優勢在于大部分IBD患者需要重復進行多項其他CT檢查，尤其對于那些初次診斷或模糊診斷的IBD患者，初次完善檢查時可避免重復輻射傷害及額外的DEXA檢查，在一定程度上考慮到了安全性及經濟性。但在復查或長期監測中CT高費用及高輻射所產生的局限性十分明顯。

4.2 超聲

定量超聲法（Quantitative ultrasound，QUS）是通過超聲骨密度測量儀來對BMD進行測定。與DEXA和CT檢查相比，QUS具有經濟、安全、準確等方面的優勢。張習梅等[32]分別使用QUS和DEXA方法對36名受試者進行骨密度測定得出相應結果，并對結果進行Bland-Altman一致性分析，得出超限率為0，發現兩種方法的檢測結果具有良好的一致性，可以進行互換。在IBD患者人群中，超聲方法測定BMD可能有廣闊的應用前景。

4.3磁共振成像（MRI）

MRI檢查無輻射，組織對比度高，能夠更靈敏地顯示出骨髓早期改變，可顯示骨髓水腫與細微骨折。骨髓脂肪含量與骨密度呈顯著負相關，目前MRI一般用于測定骨髓脂肪含量，而無法測定確切的BMD值，因此MRI測定的脂肪相關參數可作為骨質疏松患者的評估，而不適用于骨質疏松的診斷與篩查[33]。Bastos等[34]運用MRI對IBD患者的L3骨髓脂肪進行測定后發現，UC組與CD組之間L3處的脂肪分數與BMD的比值無明顯差異，僅在UC組中發現脂肪分數與患者體重呈正相關[34]。提示在IBD骨質疏松患者疾病進展中，BMD發生減少而骨髓脂肪可能得到保存。

5 IBD相關骨質疏松的治療

5.1鈣

鈣來源于日常飲食中的多種食物，補鈣是治療骨質疏松的最基礎治療方式。鈣可通過減少骨的丟失、抑制PTH與骨吸收來避免骨質疏松的發生[15]。IBD患者的鈣缺失主要原因可能為IBD患者鈣的攝入和吸收均較低，存在某些含鈣食物不耐受，尤其是乳制品。有研究表明[23]，IBD患者對牛奶不耐受的人數較多，牛奶不耐受的患者可導致鈣攝入量減少約20%。乳制品不耐受對IBD患者鈣的攝入是一項挑戰，因此進行飲食習慣的調整及食物輪替顯得異常重要。除了進食其他可吸收的含鈣食物外，必要時可使用補鈣藥物，如目前臨床常用的碳酸鈣D3等。盡管IBD患者對鈣吸收的需求量大于普通人群，但無論是通過飲食還是藥物途徑補鈣，應在補鈣后密切監測IBD患者血鈣水平以確認補鈣效果，避免高鈣血癥等不良狀況的發生。

5.2維生素D

維生素D的補充對改善骨質疏松的意義重大。維生素D影響其他微量元素的吸收，故維生素D的補充往往需要與其他營養元素同時進行。通過進食魚蝦、蘑菇、蛋類等食物可以補充維生素D。常見的維生素D口服藥物包括1，25二羥維生素D3 （骨化三醇）和1-α羥基維生素D3（α-骨化醇）。值得一提的是，進行鈣和維生素D補充后的IBD骨質疏松患者仍存在骨量較低的情況，說明IBD骨質疏松患者應進行更大量的補充以達到機體需求量。盡管如此，有實驗表明[35]，在IBD腸道炎癥活動期時，過度補充維生素D可能會對骨質尤其是骨小梁產生負面影響。在補充維生素D類藥物時，應同時檢測其血清25-OH-VD水平，當其值>150 ng/mL時，常會出現高鈣血癥及心腦血管等意外的風險。另外，在用藥過程中，應對患者血鈣、尿鈣及ALP等指標水平進行監測，以便及時調整方案。

5.3雙膦酸鹽類

雙膦酸類藥物作為治療骨質疏松的常用藥物，已被普遍證明可以抵抗骨吸收、提高骨密度，降低骨折的風險。近年來，雙膦酸類藥物在IBD相關骨質疏松中得到廣泛應用，尤其對于使用糖皮質激素治療而發生骨質疏松的IBD患者。臨床常見雙膦酸類藥物包括阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、利塞膦酸鹽等。基于成本及效用分析，推薦阿侖膦酸鈉作為治療此病的首選藥物[36]。一項Meta分析顯示[37]，在藥物效用上，266例患者接受雙膦酸鹽治療，199例患者使用安慰劑，兩組患者腰椎骨密度增加之間比較，差異有統計學意義（P<0.01）;在藥物安全性上，335例患者接受了雙膦酸鹽治療，294例患者接受了安慰劑治療，在不良反應上兩組未見明顯差異（P>0.05），提示雙膦酸鹽類藥物對IBD骨質疏松中患者治療有效而安全。雙膦酸鹽類藥物存在多系統、多器官副作用的可能性，在IBD骨質疏松的治療中，應注意觀察使用雙膦酸類藥物的患者是否出現頜骨骨折、股骨骨折、食道炎癥及腎損害等副作用[17]。一旦發現，應及時進行藥物調整。

5.4抗腫瘤壞死因子-α

抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）制劑是IBD的常用藥物，尤其是在IBD患者的維持治療上。目前相關研究表明，抗TNF-α可能對IBD相關骨質疏松的治療有效。有研究顯示[38]，對23例IBD骨質疏松患者進行抗TNF-α治療，48例行常規治療作為對照，抗TNF-α治療組的骨量增加明顯高于對照組，分別為腰椎增加8%，股骨頸增加6.7%，降低了骨折發生率，但抗TNF-α治療目前無法降低新的骨折風險。免疫抑制劑通常認為可促進骨質疏松的惡化。一項IBD小鼠的實驗研究顯示[39]，硫唑嘌呤治療下的IBD小鼠，骨體積及組織體積皆出現降低（P<0.01），骨小梁數量減少（P<0.05），這種情況可能與免疫抑制劑引起骨髓自噬而導致骨量減少、骨質破壞有關。而另一項研究表明[40]，抗TNF-α治療聯合免疫抑制劑治療的IBD骨質疏松患者骨密度有所增加（P<0.01），并在之后的隨訪中，新的骨折情況在未使用抗TNF-α治療的患者中更為常見和嚴重。總體而言，抗TNF-α治療在IBD原發疾病中已取得較大進展，但在對于IBD相關骨質疏松的治療效果及在控制其復發上還需要進一步實驗研究。

5.5其他

運動與鍛煉對疾病恢復的重要性不言而喻。IBD骨質疏松患者由于疾病的長期影響，導致其運動量大幅減少，這種情況極易形成惡性循環。眾多研究與數據可以證明[9]，運動可以提高骨密度，降低骨質疏松癥的發生風險。不僅如此，進行常規鍛煉還可以改善腸道黏膜的恢復。室外運動減少引起IBD骨質疏松患者日照降低，低陽光暴露率導致的維生素D缺乏往往超過了飲食、疾病、手術等因素對其的影響。因此，補充足夠的運動量及日照對IBD骨質疏松患者的恢復意義重大。

隨著我國IBD患者骨質疏松發生率的日益上升，如何對IBD相關骨質疏松進行有效診治成為了亟待解決的問題。在診斷上，確診的方式從以往僅僅著眼于骨密度的測定到目前對骨微結構的細致檢測，而傳統的DEXA也逐漸增加了骨小梁評分（TBS）項目來評估骨小梁微結構的異常變化與骨折風險。針對IBD患者骨折風險較高的情況，應使用WHO推薦的骨折風險預測工具（FRAX）來進行評測。在具體治療方面，治療藥物從單純鈣劑的補充到促進成骨細胞活動、抑制破骨細胞活動，改善骨重建和骨微結構等機制的藥物。但是，在藥物的遠期療效、安全性等問題上，仍需要進一步的研究討論。

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（收稿日期：2020-11-04）