機器人輔助食管癌根治術與胸腹腔鏡食管癌根治術預后的對比分析

隆江，杜銘

(重慶醫科大學附屬第一醫院胸外科，重慶 400000 )

0 引言

食管癌（esophageal cancer，EC），是一種常見的消化道腫瘤，占全球惡性腫瘤死亡原因第6位[1]。我國的食管癌發病率較高，因其具有高侵襲性和高復發率，患者5年生存率僅為20.9%[2]。目前，對可切除的食管癌患者而言，以手術治療為主的綜合治療方案是食管癌患者的首選。傳統開放手術因其創傷較大、術中出血量多、術后并發癥風險高且術后恢復時間長的缺點逐漸被胸腹腔鏡食管癌根治術(video-assisted minimally invasiveesophagectomy, VAMIE)取代，并逐漸成為微創食管癌手術的主流術式[3,4]。雖然胸腹腔鏡食管癌根治術具有圍手術期死亡率低、院內并發癥率低、住院天數短、術后生活質量高及術后恢復時間短的優點，但是由于胸腹腔鏡系統由于二維手術視野和器械的局限性，使術者在狹窄區域的外科手術時難度增加，進而導致微創食管癌手術的進一步發展受限。2004年，Kernstine等[5]報道了第一例機器人輔助經頸胸腹三切口食管癌根治術(robot-assisted minimally invasive esophagectomy, RAMIE)，其精細的操作系統彌補了胸腹腔鏡系統的不足，逐漸應用到微創食管癌手術當中。目前在機器人輔助食管癌根治術治療食管癌安全性和有效性的研究中，尚少見關于機器人輔助食管癌根治術隨訪分析。本研究采取歷史性隊列研究的方法，比較接受兩種微創手術治療的患者的生存資料，并對腫瘤復發的因素做出初步的探討，為食管癌患者手術方式的選擇上提供更多證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016年1月至 2018年1月在重慶醫科大學附屬第一醫院胸外科本醫療組行微創手術治療并且術后病理診斷為食管癌患者的臨床資料。根據手術方式，將其中行機器人輔助食管癌根治術的患者分為RAMIE組，行胸腹腔鏡食管癌根治術的患者分為VAMIE組。納入標準: （1）術前胃鏡及病理學診斷為食管癌；（2）術前檢查未見肺、骨、腦等遠處轉征象；（3）術后病理診斷為食管癌；（4）臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：（1）非完全切除（非R0切除）病例；（2）圍手術期死亡病例；（3）失訪、臨床資料不全病例；（4）因非腫瘤因素死亡病例；（5）術后生存時間小于3個月。RAMIE組共38例，其中男性27例，女性11例，年齡平均（63.32±7.74）歲；VAMIE組共40例，其中男性36例，女性4例，平均（59.80±7.49）歲。兩組患者年齡、性別、腫瘤長度、病變位置、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況等臨床資料無統計學差異（P＞0.05，表1）。所有患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審核批準。

1.2 術前輔助治療

對于可切除局部晚期食管癌患者，根據醫生建議和患者的意愿決定是否行新輔助治療，包括新輔助化療和新輔助放化療。新輔助放化療方案具體用藥方案如下：紫杉醇50mg/m2+順鉑 25mg/m2，24小時靜脈注射，每周一次，共4次。放療：2 Gy/次，每周5次，共20次（40Gy）。新輔助放化療方案具體用藥：泰素 135mg/m2+順鉑 75mg/m2（D1/2），24 小時靜脈注射，每三周一次 ，共2次。

表1 臨床資料

1.3 手術步驟

常規全麻下單腔氣管插管，患者取左側臥位。RAMIE：①于腋中線第6肋間做1cm切口作為鏡頭孔，放置Trocar并建立人工氣胸。于腋中線第3肋間做1cm切口，置入Trocar 并連接達芬奇Si手術系統的1號機械臂。于腋后線第9肋間做1cm切口，置入Trocar，并連接達芬奇Si手術系統的2號機械臂。助手孔位于腋前線第4肋間。常規游離并切斷奇靜脈弓，胸腔內完整游離食管。分別留置胸腔引流管和縱隔引流管；②將患者體位改為仰臥位，于左側胸鎖乳突肌前緣做長約5cm切口，充分游離并暴露頸段食管；③建立氣腹后沿胃大彎側及胃小彎側充分游離胃，并制作寬約3-4cm的管胃。④于頸部做機械吻合，留置胃管，縫合切口并留置頸部、腹部引流管。VAMIE：操作孔分別位于腋后線第5和第9肋間隙,鏡頭孔位于腋中第7肋間隙，助手孔位于腋中線第4肋間隙。其余手術步驟與RAMIE相同。

1.4 術后輔助治療

根據臨床醫生建議及患者意愿決定是否行術后輔助化療。術前未接受新輔助化療的患者，具體用藥方案如下：紫杉醇 50mg/m2+順鉑 25mg/m2，24小時靜脈注射，每周一次，共4 次。術前接受新輔助治療的患者，術后再接受2次化療，具體用藥方案同術前新輔助治療。

1.5 術后隨訪

主要通過門診和電話的方式，對患者進行3年的隨訪。術后前2年，每3個月隨訪1次，術后2-5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。統計患者無瘤生存率和總生存率。

1.6 統計學方法

在隨訪過程中，將手術后第1天至復發轉移日期作為無瘤生存時間（disease free survival，DFS），將手術后第1天至死亡日期或隨訪截止日期作為總生存時間（overall survival，OS）。采用SPSS 23.0軟件，通過Kaplan-Meier法計算無瘤生存率、總生存率，并用Log-Rank法進行組間差異比較。再用COX比例風險模型分析影響食管癌術后復發的危險因素。檢驗水準：α=0.05，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 術后隨訪情況

本研究觀察終點為術后3年, 患者死亡作為終點事件,隨訪結束作為截尾處理。在隨訪3年期內，RAMIE組發生局部復發4例，肺部轉移3例，淋巴結轉移2例，骨轉移2例，胃腸道轉移1例，共計12例，其中死亡例11例；VAMIE組發生局部復發9例，肺部轉移5例，淋巴結轉移3例，肝轉移2例，骨轉移1例，椎體轉移1例，共計21例，其中死亡17例。RAMIE組1年、3年無瘤生存率分別為92.1%、68.4%，VAMIE組1年、3年無瘤生存率分別為 70.0%、47.5%，兩組差異有統計學意義（P＜0.05，圖1）。RAMIE組1年、3年總生存率分別為97.4%、76.3%，VAMIE組1年、3年總生存率分別為92.5%、57.5%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05，圖2）。

2.2 影響復發轉移的多因素分析

將年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長度、手術方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移情況、術前新輔助治療及術后輔助治療引入COX比例風險模型中做影響患者術后復發的多因素分析，結果顯示手術方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況及術后輔助治療是影響食管癌術后復發的獨立危險因素。而本研究中年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長度、術前新輔助治療及術后輔助治療與患者術后復發轉移沒有顯著關聯。

圖1 兩組患者3年無瘤生存時間曲線分析

表2 影響患者術后無瘤生存期的多因素危險因素分析

圖2 兩組患者3年總生存時間曲線分析

3 討論

食管癌在我國惡性腫瘤中的發病率占第5位，病死率高居第4位，其病理診斷主要以鱗狀細胞癌為主[6]。目前手術治療仍是食管癌的首選方式。胸腹腔鏡食管癌根治術因其較好的安全性和有效性逐漸取代傳統開胸手術。胸腹腔鏡食管癌根治術因其操作角度和手術視野使其在操作復雜手術時難度增加。機器人手術系統具有3D高清手術視野、靈活的機械臂、震顫過濾等優點，某程度上可以緩解胸腔鏡技術在復雜手術中因操作角度和手術視野的局限性。目前有很多文獻報道表明[7-10]，機器人輔助食管癌根治術的圍手術期并發癥率與胸腹腔鏡食管癌根治術相比沒有增加，機器人輔助食管癌根治術的其安全性被廣泛接受。目前，關于機器人輔助食管癌根治術的隨訪分析較少，本研究對機器人手術系統治療食管癌的預后做一個初步的分析。

據文獻報道[11]，食管壁的毛細淋巴管起自于食管黏膜固有層，且食管黏膜下層存在豐富的淋巴回流系統，包括橫向和縱向淋巴回流管網，尤其是縱向的淋巴回流管網更豐富，故食管癌早期易發生淋巴轉移[12]。所以，在食管癌根治術中，淋巴結清掃數目是一個重要的評價指標。達芬奇機器人手術系統具有放大的三維手術視野、靈活的機械臂，可進行更精細的解剖操作，能夠清掃更多的淋巴結。本研究中，RAMIE組能夠清掃更多的淋巴結（25.53±7.90 VS 21.58±8.80，P＜0.05），與之前報道的結果具有一致性[7-10]。Ma M等[13]對381例食管鱗癌患者的回顧性研究中表明，清掃淋巴結總數大于20枚的食管鱗癌患者術后預后優于清掃淋巴結總數小于等于20枚的患者。Yu L等[14]對579例食管鱗癌患者進行回顧性分析得出，術中清掃淋巴結總數是食管鱗癌患者術后獨立的預后因素。Visser E等[15]的薈萃分析指出，提高術中淋巴結清掃總量能夠使患者術后遠期無瘤生存時間和總生存時間獲益。本研究中，RAMIE有更好的無瘤生存期(P＜0.05)，進一步佐證了術中清掃淋巴結總數的重要性。目前也有研究表明[16]，在常規病理檢查陰性淋巴結中，免疫組化分析可見微轉移。Hosch等研究表明[17]，淋巴結中微轉移的腫瘤細胞具有致瘤性和轉移性，是影響食管癌預后的獨立危險因素。機器人輔助食管癌根治術能清掃更多的淋巴結，消除一些潛在的殘余病變，并減少微轉移的可能性以及術后腫瘤的復發和轉移。這也就進一步解釋了RAMIE有更好的無瘤生存期(P＜0.05)。本研究得出，機器人輔助食管根治術與胸腹腔鏡食管癌根治術在治療食管鱗狀細胞癌的總生存期相當。Park[7]等對102例食管鱗狀細胞癌進行回顧性分析得出，機器人輔助食管根治術與胸腹腔鏡食管癌根治術1、3、5年的無瘤生存率及總生存率差異無統計學意義。但一項對192名食管鱗狀細胞患者的前瞻性隊列研究表明，機器人輔助食管根治術的1年、3年的無瘤生存率優于胸腹腔鏡食管癌根治術[8]。本研究的兩種手術方式術后的總生存率差異無統計學意義，這可能跟本研究納入的病例數量少，隨訪時間短有關。

通過COX比例風險模型進行多因素分析影響患者術后無瘤生存期的潛在因素，結果顯示手術方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度及區域淋巴結轉移、術后輔助治療是影響患者術后無瘤生存期的獨立危險因素。腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度及區域淋巴結轉移是國際公認的食管癌癥分期標準[18]，并且是影響預后和治療決策的主要因素。這表明腫瘤分化程度越差、腫瘤浸潤深度越深、區域淋巴結轉移數量越多的，腫瘤的惡性程度往往越高，術后無瘤生存期越短。術后輔助治療可以清除患者可能存在的微轉移病灶，從而減少術后患者復發或轉移,使患者獲得更好的遠期效果。根據研究表明[19-21]，術前新輔助治療能夠使食管癌患者遠期生存獲益。然而本次隨訪結果分析顯示，術前新輔助治療未能明顯提高患者無瘤生存期和總生存。可能與以下因素有關：本研究全組共納入78例，接受新輔助治療的患者共20例，接受新輔助治療的人數較少，且術前局部分期較晚。年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長度與患者術后無瘤生存期差異無統計學意義，但并不意味著以上因素對患者術后無瘤生存期沒有影響, 可能與本研究樣本量偏小有關、隨訪時間較短有關。

本研究表明，在可切除食管癌患者手術方案的選擇上，更傾向于機器人輔助食管根治術。因為達芬奇機器人手術系統具有放大的三維手術視野、靈活的機械臂，可進行更精細的解剖操作，能夠清掃更多的淋巴結，消除一些潛在的殘余病變，并減少微轉移的可能性，從而有更長的無瘤生存期，患者術后可能有更好的生存獲益。

在此次隨訪分析中，存在單中心、隨訪病例數較少、隨訪時間較短等不足。期待多中心、大樣本、長時間隨訪的RCT進一步印證本研究所得出的結論。