肝豆狀核變性合并脾大脾亢患者脾切除后門靜脈系統血栓形成因素探究*

向逸冰 ，于慶生 ，2，潘晉方 ，2，沈毅 ，2，張琦 ，2，王振 ，2，黃龍 ，2

1 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫藥科學院中醫外科研究所 安徽合肥 230031

肝 豆 狀 核 變 性（hepatolenticular degenerationHLD），又稱威爾遜病（Wilson's disease），被命名于1912年[1]。HLD屬單基因常染色體隱性遺傳疾病[2]。時下有效的西醫治療方法包括：（1）藥物療法：包含螯合療法和鋅鹽，以及類似四硫代鉬酸鹽的新型藥物[3]。（2）手術療法：肝移植手術可以在挽救患者生命的同時，調節肝功能，以及消減門脈高壓[4]等癥狀。我院主要采用以脾切除術來糾正其引起的門靜脈系統高壓，出血，腹水等癥狀。然而脾切除術后易產生門靜脈系統血栓[5]，可促使腸道血液回流受阻，入肝血液減少，可能進一步導致腸道部位淤血水腫、缺血壞死和肝缺血、衰竭，嚴重者危機生命。據研究報道脾切除術后形成PVST的因素包括：門靜脈內徑寬度增寬引起的血液流速緩慢、血液高凝狀態、血管內膜壁的損傷等。[6-7]本文通過收集2010-2018年安徽省中醫院普外科收治的HLD合并脾大脾亢患者行脾切除術后的臨床資料，研究造成脾切除術后PVST的因素，為脾切除術后預防和治療患者PVST的產生提供臨床依據。

資料與方法

1 資料來源

回顧性分析安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外一科2010年3月-2018年6月共計387例HLD合并脾大脾亢行脾切除術的患者，男213例，女174例，發病年齡6～63歲，肝功能Child-Pugh 分級A級274例，B級113例，凝血因子、術前超聲測量門靜脈寬、術后第1天、7天、14天監測患者的血常規（PLT），肝功能（膽紅素，白蛋白）。

2 診斷標準

2.1 HLD診斷標準 具有錐體外系癥狀或肝病癥狀，角膜色素環（K-F環）陽性，檢測得血清銅藍蛋白低于正常值、24小時尿銅 ＞100μg或肝銅 ＞250μg/g（肝干重）。[8]

2.2 肝功能Child分級標準 以肝性腦病，腹水量，血清膽紅素，血清白蛋白，凝血酶原時間五項值的異常程度按輕中重1，2，3計分。其中A級為 5～6分，手術危險度小；B級為 7～9 分，手術危險度中等；C級為 10～15 分，手術危險度大。[9]

2.3 PVST診斷標準 數字彩色多普勒超聲波診斷儀能夠即時提示患者是否有門靜脈血栓形成。彩超下可見：血栓形成部位出現門靜脈內徑的異常變寬，并可通過超聲探達PVST周圍的管腔內及門靜脈系統黏連的管壁上出現團塊狀低回聲。[10]

3 納入和排除標準

3.1 納入標準 ①確診為HLD合并脾大脾亢且無其他并發癥行脾切除術的患者。②Child-Pugh分級A、B級。

3.2 排除標準 合并肝硬化、上消化道出血、外傷性脾破裂、腫瘤、慢性膽囊炎、膽囊結石等其他并發癥者，不參與此次研究范圍。

4 治療方法

4.1 術前準備 ①驅銅方法：應用青霉胺或二硫基丙磺酸鈉驅銅6個療程（每個療程分為6天排銅+2天補鈣補鋅）[11-12]。基礎護肝方法：予極化液、支鏈氨基酸等保肝藥，依據肝功能情況再判定是否需要運用異甘草酸鎂、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和門冬氨酸鳥氨酸之類藥品。②凝血功能：術前1周予補充維生素K1，依據患者情況判斷是否使用血漿進一步調節凝血功能趨近正常水平，若仍未糾正其凝血功能，術前30min予靜注凝血酶原復合物300~500單位。

4.2 麻醉和手術方法 兩組病人均采用氣管插管靜脈復合麻醉下行精準脾切除術。首先結扎脾動脈，利用脾血回輸技術使脾臟維持在無血狀態下；其次在此形態下一一結扎脾臟2~3級血管，最后切除創面止血和漿膜化縫合。

4.3 術后處理及血栓的預防和治療方法 ①術后常規予以抗感染、補液、營養支持、止血等對癥處理。②當血小板計數＞350×10/L彩超未發現門靜脈系統血栓形成，給予健脾活血方（黨參、黃芪、茯苓、白術、當歸、生地、川芎、白芍、桃仁、紅花各10克），煎湯200ml，分上下午2次口服。③術后動態血小板計數和門靜脈系統彩超監測，當血小板計數＞500×10/L或彩超發現門靜脈系統血栓形成，除給予健脾活血方口服，并根據血栓情況給予阿司匹林、雙嘧達莫、低分子肝素等藥物祛聚、抗凝防治。

5 觀察指標及評價方法

5.1 PVST形成 于術前、術后第7、14天，數字彩色超聲波診斷儀（Prosound α6），或螺旋CT儀（SomAToM Emotion 16）專人檢測門靜脈寬度以及門靜脈主干及其支系、腸系膜上下靜脈、脾靜脈是否有血栓存在。

5.2 門靜脈內徑 術前通過螺旋CT儀（SomAToM Emotion 16）專人檢測門靜脈寬度。

5.3 血小板變化 于術前、術后第1、7、14天清晨6：00空腹抽取周圍靜脈血2ml，全自動血球儀（XN-9000型，Sysmex公司）庫爾特法檢測。

6 統計方法

SPSS 22.0軟件對數據進行分析，計量資料以均值加減標準差（）表示，對數據進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，若符合正太分布且方差齊，使用獨立樣本t檢驗；若不符合，則使用非參數檢驗；計數資料運用χ2檢驗。檢驗結果以P＜0.05為具有統計學意義。

結 果

1 2010-2018年脾亢患者脾切除術后門靜脈血栓發生情況

2010至2018年HLD合并脾大脾亢患者脾切除術后門靜脈血栓發生率總體呈線性增長趨勢，在2010年血栓發生率出現最低值，在2018年血栓發生率出現峰值。見圖1。

2 PVST形成與病人性別和年齡的關系

兩組患者的年齡、性別相比無明顯統計學差異，兩者均不是PVST形成的影響因素（P＞0.05）。兩組患者的肝功能分級A、B相比無統計學差異，不是脾切除術后PVST形成的影響因素（P＞0.05）。見表1。

圖1 2010-2018年HLD合并脾大脾亢患者脾切除術后門靜脈血栓發生率趨勢

表1 2組基線資料比較

3 PVST形成與肝功能的關系

兩組患者的肝功能分級A、B相比無統計學差異，不是脾切除術后PVST形成的影響因素（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能分級的比較

4 PVST的形成與血小板的關系

兩組患者的PLT表達情況在術前及術后1天相比無明顯統計學差異，均不是PVST形成的影響因素（P＞0.05）；兩組患者的PLT在術后第7天及術后14天相比有統計學差異，均是PVST形成的影響因素（P＜0.05）。見表 3。

5 PVST形成與門靜脈寬度的關系

兩組患者術前測量的門靜脈寬度相比有統計學差異，是PVST形成的影響因素（P=0＜0.01）。見表4。

表3 兩組PLT的比較（） ×109/L

表3 兩組PLT的比較（） ×109/L

組別 例數 術前 術后1天 術后7天 術后14天PVST 組 173 49.76±29.96 162.88±79.45 421.40±203.49 560.66±208.77非 PVST 組 214 49.56±35.54 155.74±87.69 376.42±180.33 487.14±283.21 P 0.953 0.404 0.02 0.005

表4 兩組門靜脈寬度比較（mm，）

表4 兩組門靜脈寬度比較（mm，）

組別 例數 門靜脈寬度PVST組 173 14.02±2.87非PVST組 214 12.85±2.58 P 0

討 論

HLD的病人因銅代謝障礙并沉積于肝臟，并發癥包括肝硬化、門靜脈高壓，繼發性脾大和脾功能亢進。同時，HLD是隱性遺傳性疾病，患者需要終生驅銅才能維系生命，長期治療下才有可能獲得和常人相仿的壽命、生活水平和生活質量[13]。但青霉胺、二巰基丁二酸鈉作為現行主要的驅銅藥品都會影響骨髓功能，是PLT和白細胞減少根本原因，會嚴重影響驅銅效果，拖延疾病的治療威脅病人的生命。此時，進行脾切除手術實為必須。

EDS術后易發生PVST，若不及時對此實施有效干預措施，可進一步造成血管扭曲擴張、破裂出血或引發肝功能異常，進而造成肝臟缺血、衰竭[14]。所以術后必須及時對肝功能指標和進行影像學檢查，對可能出現的并發癥做出早期預防和治療，一旦發現PVST產生及時施治。本文統計出PVST的發生率高達44.7%。如此高發生率的原因及其意義，主要原因是由于我院在患者術前、術中和術后都對其實施了精細的監測和干預，造成EDS術后PVST的檢出率高于其他文獻報道。本文研究表明，術后第7、14天大部分患者肝功能水平趨于正常，PLT于術后第七天升高至峰值，凝血功能異常，加以術后門靜脈血液流速減慢，血液對血管壁沖刷效率降低，使血管壁上的淤積物更難以清除。同時，門靜脈系統壓力增高引起的門靜脈內徑寬度增大，也是血栓形成因素之一。

治療上本研究組當發現PLT值超正常值（＞350×109/L），即使未檢測到PVST也無D-二聚體異常升高，就應采取適當預防措施，常予以健脾活血中藥口服；當PLT嚴重升高（＞500×109/L），或 D-二聚體異常升高，標志著患者體內呈纖溶亢進以及高凝狀態[15]，可影像學檢查尚未發現PVST形成，予低分子肝素干預；若影像學檢測已明確診斷為PVST，立將低分子肝素聯合尿激酶等處理納入治療方案。所以對于脾切除術后PLT升高者，因做到未病先防，防治結合。

綜上所述，影響單純性HLD合并脾大脾亢的病人在行脾切除術后PVST形成的因素較為復雜，非某一單一因素決定形成，術前彩超測量門靜脈寬度和術后對PVST形成的影像學監測以及血常規、肝功能的定期檢查能夠為PVST預防和治療形成提供重要的參考依據。