百令膠囊發生不良反應的預測模型建立研究

涂紅華

（湖北省紅安縣人民醫院 湖北黃岡 438400）

百令膠囊是臨床常用的中成藥，其主要成分是名貴中草藥冬蟲夏草，利用現代中藥生產技術低溫生物發酵研發而成，化學成分包含了蟲草酸、甘露醇、多種氨基酸與維生素，具有補肺強腎、益精提氣等功能[1]。有研究顯示，百令膠囊的藥理作用包含了雙向調節免疫的功能，增強腎小球濾過功能的同時，可以減輕腎小球基底膜的損傷，下調腎小球上皮細胞免疫復合物的形成，也可以通過增強Na+-K+-腺苷三磷酸（ATP）酶的活性，延緩腎小管上皮細胞的變性和壞死，抑制腎小管萎縮和纖維化，改善腎衰竭，也能補充相應的氨基酸，減少尿素氮，加速蛋白的合成和代謝[2]。該藥目前臨床應用廣泛，但不良反應報告日益增多，說明書中顯示不良反應的發生類型尚不明確。本研究通過收集我院近五年使用百令膠囊發生不良反應的臨床資料，對相關信息進行整理，探討其發生不良反應的影響因素，為后期臨床合理安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用HIS系統檢索我院2015年01月～2020年12月使用百令膠囊發生不良反應的病例信息142份，作為觀察組；抽取同期我院使用百令膠囊未發生不良反應的住院患者150例，作為對照組，整理兩組患者的相關信息。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，利用Excel 2013軟件對兩組患者的年齡、性別、婚姻、職業、身體質量指數（BMI）、原患疾病、用藥時間、住院時間等進行統計分析，結合相關文獻報道，分析不良反應發生的影響因素。單因素分析采用X2/t檢驗，多因素分析采用二分類logistic回歸分析的方法。根據結果擬合構建發生不良反應的預測模型，通過受試者工作特征（ROC）曲線評價預測模型的效能。雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 百令膠囊發生不良反應的單因素分析

觀察組的男性患者人數少于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者的職業分層、年齡分層、原患疾病分層和用藥時間分層差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的婚姻狀況、BMI、住院天數分層差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 百令膠囊發生不良反應的多因素分析

將表1中差異有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型分析，結果顯示：退休人員、肝腎功能損傷患者、用藥時間（≥16）d為百令膠囊發生不良反應的獨立危險因素，OR（95%CI）分別為：0.313（0.063～0.735）、2.819（1.071～6.355）、1.537（0.583～3.556）。詳見表2。

2.3 百令膠囊發生不良反應的預測模型和效能評估

根據多因素logistic回歸模型分析結果，患者使用百令膠囊發生不良反應的預測模型為：Logit(P)=1.532+1.533×退休人員+1.356×肝腎功能損傷+2.663×用藥天數（≥16），其中P為發生不良反應的概率。模型效能評估：ROC曲線分析顯示，AUC為0.729（95%CI：0.765～0.913，P＜0.001），截斷點設置為P=0.656時，預測模型的靈敏度和特異度分別為90.9%和73.8%，提示預測模型良好。

3 討論

百令膠囊具有免疫調節、殺菌抗炎等多種功能，臨床使用中對免疫系統疾病、呼吸系統疾病、循環系統疾病等多種器官功能均有較好的保護作用[3]。梁麗薇等[4]的研究顯示，百令膠囊可以顯著降低患者的蛋白尿水平，提高腎功能，對治療慢性腎小球腎炎（CGN）的效果顯著。戚凱文等的研究顯示，百令膠囊可以顯著改善患兒的肺功能水平，有效控制哮喘的發作，對兒童支氣管哮喘的治療效果明顯。但臨床廣泛使用的同時，不良反應事件的發生不容忽視。本研究中142例百令膠囊所致不良反應的報告中顯示，女性患者的比例高于男性患者，且老年患者居多，老年患者的肝、腎功能減退，對藥品的代謝、排泄功能降低，故藥品在體內容易引起蓄積，從而易引發不良反應的發生。本研究的多因素分析結果顯示，退休人員、肝腎功能不全患者均為百令膠囊發生不良反應的獨立危險因素，這與老年患者的特征相符。142例患者的平均BMI值在成年人的正常范圍內（18.5～23.99）kg/m2，體重過低或過高而調整給藥劑量，造成藥物蓄積引起不良反應的情況可排外。百令膠囊所致不良反應可累及多個系統-器官，其中最常見的不良反應類型為胃腸道反應，以惡心感為主。其次為皮膚及附件損害，其中皮膚及附件損害中，以皮膚瘙癢多見，142例不良反應中均未發生嚴重過敏反應，這可能與所有上報病例的分級程度均為“一般”有關。用藥時間（≥16）d作為百令膠囊發生不良反應的獨立危險因素，說明了該藥物在使用的過程中，仍需臨床醫師長期觀察不良反應發生的可能性。藥品的使用應當正確參照說明書中的規定劑量，可避免因劑量過大引起不良反應的發生。藥物不良反應的發生是藥物警戒工作的一部分，藥物警戒是藥品上市后及時完善藥品信息，提高患者用藥安全的重要手段。尋找出藥品發生不良反應的相關性因素，才能有效防范不良反應發生，保障患者用藥安全。目前關于避免藥物不良反應發生的方法學研究較少，有學者認為，根據中藥的四氣、五味、歸經屬性，利用中醫辨證思維可提高療效，減少藥物不良反應的發生，對中藥進行寒、熱藥性的初步評價，可提高個體化治療的療效和安全性?？梢?，目前不良反應的防范工作已從依賴醫療機構的主動上報，采取回顧性分析評價，轉換到了避免不良反應發生的主動預測。這就需要更多的樣本數據支持因素分析，尋找因素之間的相關性，為預防藥物不良反應發生的模型搭建提供更多數據基礎。

表1 百令膠囊發生不良反應的單因素分析（n,%）

表2 百令膠囊發生不良反應的多因素分析