生血方拮抗奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案致晚期胃癌骨髓抑制的臨床觀察

陳國慶，喻懷斌，丁美錢

(安徽省六安市中醫(yī)院腫瘤中心，安徽 六安 237006)

中國是胃癌發(fā)病率相對較高的國家之一，因胃癌發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀缺乏特異性，且胃壁黏膜下各層均富含毛細淋巴管、引流淋巴結，故臨床確診時多伴有局部進展及遠處轉移，中國胃癌的死亡率居全球胃癌死亡率第六位。胃癌的診斷和分期基于胃鏡、手術大體標本及CT等綜合判別。首次病理診斷明確的胃癌患者應同時考慮基因錯配修復缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定、程序性死亡配體1和腫瘤EB病毒等因素對治療方案的選擇及預后影響。晚期胃癌患者一線化學治療方案以氟尿嘧啶類藥物為基礎，聯(lián)合鉑類和(或)紫杉類組成二藥或三藥聯(lián)合化學治療方案，并根據(jù)人類表皮生長因子受體2的表達狀態(tài)選用曲妥珠單抗。其中，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧為胃癌晚期一線常用治療方案，但因患者常已接受多療程長周期化學治療，骨髓造血儲備功能下降，期間往往合并不同程度的骨髓抑制。故如何能更好地讓晚期胃癌患者臨床獲益及耐受治療是亟需解決的問題。筆者采用自擬生血方內(nèi)服治療晚期胃癌患者行奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化學治療引起的骨髓抑制，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①病理確診的晚期胃癌患者，TNM分期為Ⅳ期，無法手術；②符合中醫(yī)脾腎兩虛證型：頭暈目眩，面色萎黃，畏寒肢冷，乏力納差，舌淡胖，苔白滑，脈細沉無力；③年齡在18周歲以上，75周歲以下；④無化學治療絕對禁忌證，化學治療方案為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧；⑤初治并評估可接受化學治療時間超過2個周期，或聯(lián)合自擬生血方內(nèi)服外用的患者；⑥卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky’s performance scale,KPS)評分≥70分，預計生存期>3個月；⑦簽署相關治療知情同意書。

1.2 排除標準 ①年齡在18周歲以下，或75周歲以上者；②合并嚴重心、肺等重要臟器功能障礙及凝血機制異常者；③精神疾病患者；④不配合治療的患者；⑤皮膚破潰、感染或未行穴位貼敷者；⑥無法口服中藥者。

1.3 一般資料 采用回顧性的研究方法，選擇2015年3月至2017年3月六安市中醫(yī)院腫瘤中心收治的60例接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化學治療且中醫(yī)辨證為脾腎兩虛型晚期胃癌患者，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組：男16例，女14例；平均年齡(62.07±5.35)歲；腺癌26例，其他4例；不同轉移部位數(shù)目<2處13例，≥2處17例；平均體表面積為(1.57±0.18)m。觀察組：男19例，女11例；平均年齡(63.47±9.09)歲；腺癌28例，其他2例；不同轉移部位數(shù)目<2處15例，≥2處15例；平均體表面積為(1.65±0.23)m。兩組性別、年齡、組織病理類型、不同轉移部位數(shù)目、體表面積比較，差異無統(tǒng)計學意義(性別：

χ

=0

.

617,

P

=0

.

432;年齡：

t

=-0

.

727，

P

=0

.

470;病理類型：

χ

=0

.

185，

P

=0

.

667；不同轉移部位數(shù)目：

χ

=0

.

268，

P

=0

.

605；體表面積:

t

=-1

.

500，

P

=0

.

139)，具有可比性。本課題經(jīng)醫(yī)院臨床實驗倫理委員會審查通過。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均采取奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20000337) 130 mg/m，靜脈滴注，每21 d給藥1次，21 d為1個周期。替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20100135) 40 mg,口服，每日兩次，連續(xù)用藥14 d，停藥7 d，21 d為1個周期。對照組僅予以奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化學治療，期間如發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，予以西醫(yī)常規(guī)升高血細胞方法等對癥治療。觀察組患者在奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化學治療第1天開始，聯(lián)合自擬生血方內(nèi)服、外用。方藥：生黃芪、黃精、山藥各30 g，炒白術、茯苓、仙鶴草、菟絲子、枸杞子、當歸、女貞子、雞血藤各15 g，紫河車10 g，陳皮6 g。水煎，取汁200 mL，分早晚口服。外用方則將上方研粉后適量配合香油、黃酒等調(diào)料制成敷貼，敷貼于脾俞、腎俞、足三里、關元，直至化學治療結束。

2.2 觀察指標 ①化學治療藥物引起的骨髓抑制：參照WHO分級標準分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。每隔兩日復查血常規(guī)，患者自覺乏力或不適明顯則隨時復查，若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，則每日復查，直至白細胞、血紅蛋白、血小板升至正常范圍。觀察0～3周內(nèi)兩組患者化學治療期間首次發(fā)生骨髓抑制的時間、骨髓抑制持續(xù)時間、骨髓抑制等級。②生活質(zhì)量評價：治療前后采用KPS及中醫(yī)證候積分評價患者生活質(zhì)量變化。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》對脾腎陽虛型胃癌患者進行中醫(yī)證候評分。主癥(脘腹冷痛、脹滿、大便稀溏、納呆、腰膝酸軟、神倦怯寒)按“無”“輕度”“中度”“重度”分別計為0、2、4、6分，次癥(形寒肢冷、小便短少不利、水腫、胸悶太息、脈沉無力)按“無”“輕度”“中度”“重度”分別計為0、1、2、3分，計算主癥、次癥總分。③無進展生存期(progression-free survival, PFS)：自兩組患者首次接受治療時間開始計算，每月采取門診復查登記及電話方式連續(xù)隨訪18個月，期間無失訪患者。直至患者出現(xiàn)疾病進展或死亡。

3 結果

3.1 兩組患者首次骨髓抑制發(fā)生時間比較 與對照組比較，觀察組患者首次出現(xiàn)白細胞、血紅蛋白、血小板下降的時間明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0

.

05)。見表1。

表1 兩組患者首次骨髓抑制發(fā)生時間比較

3.2 兩組患者骨髓抑制持續(xù)時間比較 與對照組比較，觀察組患者白細胞、血紅蛋白、血小板抑制持續(xù)時間明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學意義(

P

<0

.

05)。見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制持續(xù)時間比較

3.3 兩組患者不同時點骨髓抑制等級比較 兩組患者不同時點白細胞、血紅蛋白、血小板抑制等級比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0

.

05)，見表3、表4、表5。兩組患者化學治療第21天與化學治療第1天白細胞抑制等級變化比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0

.

05)，見表6。兩組患者化學治療第21天與化學治療第1天血紅蛋白、血小板抑制等級變化比較，差異均無統(tǒng)計學意義(

P

>0

.

05)，見表7、表8。

表3 不同時點兩組患者白細胞抑制等級比較

表4 不同時點兩組患者血紅蛋白抑制等級比較

表5 不同時點兩組患者血小板抑制等級比較

表6 兩組患者化學治療第21天與化學治療第1天白細胞抑制等級變化比較

表7 兩組患者化學治療第21天與化學治療第1天血紅蛋白抑制等級變化比較

表8 兩組患者化學治療第21天與化學治療第1天血小板抑制等級變化比較

3.4 兩組患者治療前后KPS評分比較 與治療前比較，對照組患者治療后KPS評分顯著降低(

P

<0

.

05)，觀察組患者治療后KPS評分呈上升趨勢(

P

>0

.

05)。兩組患者治療前后KPS評分差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0

.

05)。見表9。

表9 兩組患者治療前后KPS評分比較

3.5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較，治療后對照組患者中醫(yī)證候積分呈下降趨勢(

P

>0

.

05)，觀察組患者中醫(yī)證候積分顯著下降(

P

<0

.

05)，觀察組中醫(yī)證候積分下降程度明顯大于對照組(

P

<0

.

05)。見表10。

表10 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

3.6 兩組患者PFS比較 觀察組患者PFS為10個月，較對照組PFS(6個月)明顯延長(log rank檢驗，

χ

=5

.

192，

P

=0

.

023)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS曲線

4 討論

胃癌屬于中醫(yī)學“噎膈”“胃痛”“反胃”等病范疇，記載于《金匱要略》《臨證指南醫(yī)案》等古籍。胃癌的病因病機多系機體正氣不足、氣血津液虧虛，抑或外感病邪從腠理入侵臟腑，滯留不去，導致胃失濡養(yǎng)、氣機失常而濕邪留滯，久則耗傷陰液，胃不得養(yǎng)，煉液化痰化瘀，阻滯脈絡，血不得行，虛實夾雜、痰血膠結發(fā)為腫物。臨床多采用攻補兼施法，以辨證論治為原則。現(xiàn)代中醫(yī)治療胃癌多效法古方的治則治法，同時又結合多種給藥方式、給藥順序，靈活應用于不同證型、臨床分期胃癌患者的診療過程中，往往頗多收益。

早期胃癌因病灶較局限，不適癥狀多以上腹部飽脹、食欲減退等類似胃炎、胃潰瘍的臨床表現(xiàn)，且高危人群缺乏必要的常規(guī)體檢等，故臨床確診時多為不可手術切除的局部進展期或伴有其他臟器遠處轉移的晚期。近年來，晚期胃癌的Ⅰ類推薦治療方案基本都是基于放射治療、化學治療、靶向治療的聯(lián)合、序貫治療，其中化學治療又以氟尿嘧啶、紫杉類等藥物為基礎聯(lián)合鉑類藥物治療。盡管化學治療及免疫抑制劑治療在晚期胃癌治療上體現(xiàn)了一定的有效率及安全性，但部分患者就診時已處于根治或姑息術后、多周期長期化學治療后，體質(zhì)羸弱，因此如何更好地增效減毒、提高患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。

脾為太陰之臟，喜燥而惡濕，主運化、輸布水谷精微而濡養(yǎng)機體，使得陰陽有常、升降出入有序。胃與脾互為表里且同屬中焦，故同行其責。六安市中醫(yī)院腫瘤中心自擬生血方行扶正固本之法，著眼于胃癌發(fā)病初期多為實證，隨病情進展證候逐漸演變?yōu)樘搶崐A雜證的規(guī)律。腎為先天之本，脾為后天之本，久病津血耗傷，病程纏綿難愈，易傷及脾腎，故胃癌患者治以扶脾補腎為法。生血方中生黃芪甘溫純陽，善補脾胃，黃精味甘補脾腎而填髓海、安五臟，山藥健脾胃而益腎氣，善療諸虛百損，三藥合用為君，共奏補脾益腎、調(diào)養(yǎng)勞傷之用。炒白術健脾胃，散濕除痹，茯苓善治脾虛諸證，紫河車善溫腎補精、益陰津，三者共用為臣，使陽有根、水有源。當歸、雞血藤為佐藥，活血養(yǎng)血。陳皮為使藥，寬中行滯、暢利臟腑之氣，使方中諸藥運化有度、補而不膩，共奏扶正祛邪之功。研究表明，穴位貼敷可不同程度地提升淋巴細胞亞群水平和機體的免疫能力，且安全及耐受性好。將生血方加工成粉劑后進行穴位貼敷，旨在發(fā)揮穴位刺激作用和藥物有效成分透皮吸收作用，以增強生血方的療效。本研究顯示，觀察組骨髓抑制首次發(fā)生時間、骨髓抑制持續(xù)時間、白細胞治療前后等級變化、生活質(zhì)量及中醫(yī)證候積分均較對照組明顯改善(

P

<0

.

05)，表明生血方對奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化學治療所致骨髓抑制有一定程度的改善作用，但作用機制尚不明確。生血方對其他證型、不同分期的實體瘤化學治療后骨髓抑制是否有類似作用，有待進一步研究。