血清鋰濃度水平及危急值在精神科的應(yīng)用*

張少川，陳志祥，黃秋燕，張海慶，楊菠，周莉，胡怡，黃朝紅，楊春霞

(云南省精神病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心1.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科；2.精神科；3.藥學(xué)部，昆明 650224)

鋰鹽是精神科常用藥物之一，具有治療指數(shù)低、治療濃度和中毒濃度較為接近的特點(diǎn)，一旦發(fā)生鋰鹽中毒，可引起神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等多方面的損害，嚴(yán)重者可昏迷，并伴有心、腎功能衰竭而導(dǎo)致死亡[1-2]。同時(shí)，精神疾病患者存在主訴能力和依從性較差、溝通困難等特點(diǎn)。因此精神病?？漆t(yī)院在使用鋰鹽時(shí)進(jìn)行碳酸鋰濃度監(jiān)測(cè)以及制定鋰離子危急值報(bào)告制度顯得尤為重要。筆者在本研究通過(guò)回顧分析某三級(jí)甲等精神病專科醫(yī)院碳酸鋰的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、危急值發(fā)生率、患者不良反應(yīng)、臨床處置及實(shí)驗(yàn)室內(nèi)樣本周轉(zhuǎn)時(shí)間(turnaround time，TAT)等，為進(jìn)一步規(guī)范精神病?？漆t(yī)院碳酸鋰的使用、完善危急值報(bào)告制度，提高精神病?？漆t(yī)院的醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 從我院實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)采集2015年1月—2018年5月共計(jì)1915例患者鋰離子監(jiān)測(cè)資料，包括住院/門診號(hào)、患者性別、年齡、樣本采集時(shí)間和接收時(shí)間、鋰離子監(jiān)測(cè)結(jié)果、報(bào)告審核上傳時(shí)間、危急值上報(bào)記錄等。若為危急值則再次通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)調(diào)閱其病歷資料，補(bǔ)充其用藥情況、不良反應(yīng)、臨床處置等，對(duì)以上信息進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1監(jiān)測(cè)儀器及試劑 使用羅氏Roche AVL9181電解質(zhì)分析儀(直接電極法)，試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品均為Roche原裝進(jìn)口，檢測(cè)線性范圍0.1～6.0 mmol·L-1，每日進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制并確保在控。年度室內(nèi)質(zhì)量控制變異系數(shù)<1.57%。國(guó)家級(jí)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)能力驗(yàn)證(proficiency test，PT)> 90分。

1.2.2參考范圍及危急值的設(shè)定 鋰離子參考范圍根據(jù)神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，AGNP)的治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)專家組發(fā)表的2011版、2017版精神藥物治療藥物監(jiān)測(cè)實(shí)用指南[3-4]，碳酸鋰說(shuō)明書以及我院實(shí)際情況設(shè)定為0.40～1.20 mmol·L-1。危急值的制定在參考AGNP，并且協(xié)同醫(yī)務(wù)部對(duì)臨床科室發(fā)放“醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科危急值建立征求意見(jiàn)表”后共同協(xié)商設(shè)定為≥1.50 mmol·L-1。危急值報(bào)告采用網(wǎng)絡(luò)與電話相結(jié)合的方式進(jìn)行，即臨床醫(yī)師在HIS上接收危急值電子報(bào)告后進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)確認(rèn)，同時(shí)檢驗(yàn)報(bào)告人再進(jìn)行電話通知護(hù)理人員進(jìn)行危急值確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 1915例進(jìn)行鋰離子監(jiān)測(cè)患者中，年齡12～86 歲，平均(39.14±16.28)歲；男577例(30.1%)，年齡12～85歲，平均(40.13±19.31)歲；女1338例(69.9%)，年齡12～86歲，平均(38.75±14.77)歲。男、女性患者平均年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.52，P>0.05)。

2.2性別與鋰離子濃度及水平分布 1915例患者鋰離子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中，鋰離子濃度中位數(shù)為0.66(0.47，0.87)mmol·L-1，男性0.62(0.42，0.81)mmol·L-1，女性0.69(0.49，0.90)mmol·L-1。女性患者鋰離子濃度略高于男性，男女患者鋰離子中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.261，P<0.01)，鋰離子危急值濃度男女之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.451，P>0.05)。其中低于有效治療濃度范圍335例(17.49%)，處于有效治療濃度范圍1462例(76.34%)，高于治療濃度范圍118例(6.16%)，其中達(dá)到危急值范圍39例。鋰離子危急值發(fā)生率為2.04%，濃度為1.75(1.62，0.90)mmol·L-1；男9例危急值發(fā)生率為1.56%，濃度為1.75(1.53，2.09)mmol·L-1，女30例危急值發(fā)生率為2.24%，濃度為1.76(1.62，2.03)mmol·L-1，女性患者鋰離子危急值的發(fā)生率高于男性，見(jiàn)表1。

表1 性別與鋰離子濃度水平分布

2.3年齡與鋰離子濃度 在不同年齡組中，鋰離子濃度隨著年齡的增加呈遞減趨勢(shì)，<18歲患者鋰離子濃度最高0.71(0.55，0.94)mmol·L-1，不同年齡組間鋰離子濃度之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，危急值不同年齡段間鋰離子濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但危急值的發(fā)生率隨著年齡的增加而升高，見(jiàn)表2。

表2 年齡與鋰離子濃度

2.4鋰離子TAT 我院TAT規(guī)定，生化常規(guī)采樣至樣本接收為120 min，接收至發(fā)出報(bào)告420 min，采樣至報(bào)告600 min。本文中，采樣至接收為83 min，接收至發(fā)出報(bào)告59 min，整個(gè)鋰離子監(jiān)測(cè)從樣本采集到發(fā)出報(bào)告共計(jì)需要151 min，當(dāng)出現(xiàn)危急值時(shí)TAT均有大幅度縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 鋰離子監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室周轉(zhuǎn)時(shí)間

2.5鋰離子危急值患者不良反應(yīng) 39例危急值中，除3例門診病歷中未提示不良反應(yīng)，36例(男/女：7/29)中32例在病程記錄中均提示不良反應(yīng)，4例提示未出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)88.89%，其中以神經(jīng)系統(tǒng)為主(52.78%)，7例男性患者均出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為100.00%，女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率為86.21(25/29)，見(jiàn)表4。

表4 36例鋰離子危急值不良反應(yīng)

2.6鋰離子危急值臨床處置情況 39例危急值中，鋰鹽服藥劑量為750 mg·d-1的3例，1000 mg·d-1的28例，1500 mg·d-1的6例，2例由于患者自行服藥劑量(>10 000 mg)導(dǎo)致中毒，臨床處置率為100%，處置方式：降低服藥劑量23例(58.97%)，停止服藥14例(35.90%)，緊急搶救2例(5.13%)。

3 討論

中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)2007年在《患者安全目標(biāo)》文件中首次闡述危急值這一概念，其中明確要求“建立臨床實(shí)驗(yàn)室危急值報(bào)告制度”[5]。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)《臨床檢驗(yàn)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)》(2015版)中提出檢驗(yàn)人員其中一項(xiàng)極為重要的工作就是有效處理異常檢驗(yàn)結(jié)果，并有效建立危急值制度等[6]，2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)臨床實(shí)驗(yàn)室管理學(xué)組把危急值(critical value)定義為能夠提示患者生命處于危險(xiǎn)/危急狀態(tài)的檢查數(shù)據(jù)/結(jié)果，此時(shí)臨床應(yīng)立即采取緊急適宜的搶救措施[7]。經(jīng)過(guò)十多年的發(fā)展，危急值報(bào)告制度得到醫(yī)護(hù)人員的廣泛認(rèn)可和重視，在各管理部門、協(xié)會(huì)組織以及醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下日趨規(guī)范。

被精神科醫(yī)師廣泛使用的鋰鹽是目前公認(rèn)的一線心境穩(wěn)定劑，可用于治療躁狂和抑郁交替發(fā)作的雙相情感性精神障礙等多種精神疾病。其急性治療的血鋰濃度為0.6～1.2 mmol·L-1，維持治療的血鋰濃度為0.4～0.8 mmol·L-1，超過(guò)1.4 mmol·L-1容易出現(xiàn)中毒癥狀(可出現(xiàn)腦病綜合征，如意識(shí)模糊、震顫、反射亢進(jìn)、癲發(fā)作乃至昏迷、休克、腎功能損害等)，達(dá)到1.5～2.0 mmol·L-1以上可能危及生命[8-9]。但是目前國(guó)內(nèi)外鋰離子危急值的設(shè)定沒(méi)有統(tǒng)一的界限，多設(shè)置在1.2～3.0 mmol·L-1范圍內(nèi)[3-4，10-12]，我院在制定鋰離子危急值時(shí)也存在爭(zhēng)議，實(shí)驗(yàn)室推薦為≥2.0 mmol·L-1，但臨床認(rèn)為鋰鹽治療指數(shù)低，治療濃度與中毒濃度較為接近。一方面精神疾病患者存在其特殊性，當(dāng)患者軀體出現(xiàn)異常時(shí)，不能及時(shí)準(zhǔn)確與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行表述，而且與鋰鹽合并使用的其他精神科藥物也存在較多不良反應(yīng)，可能會(huì)掩蓋部分精神疾病患者臨床癥狀。另一方面由于鋰鹽不良反應(yīng)的個(gè)體差異很大，在以往的臨床案例中，有多位學(xué)者報(bào)道血清鋰濃度正常而患者發(fā)生鋰中毒[13-14]。臨床醫(yī)護(hù)人員主要依靠實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)報(bào)告和更加認(rèn)真細(xì)致的臨床觀察進(jìn)行診斷和治療。尤其是出現(xiàn)危急值時(shí)，對(duì)挽救患者的生命提供極其重要的參考依據(jù)，因此對(duì)于鋰離子危急值的設(shè)置需更加謹(jǐn)慎小心，建議危急值設(shè)置應(yīng)該略低一些，經(jīng)醫(yī)務(wù)部、實(shí)驗(yàn)室和臨床三方綜合協(xié)商后我院鋰離子危急值設(shè)置為≥1.50 mmol·L-1。結(jié)合研究中39例危急值100%的臨床處置率和88.89%不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)看，我院鋰鹽危急值的設(shè)置較為合理，并且得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可。

本文中我院76.34%患者血鋰濃度處于有效治療濃度范圍，高于時(shí)麗等[15]報(bào)道的64.2%而低于王平[16]報(bào)道的80.13%。盡管我院鋰鹽治療藥物濃度監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展多年，臨床醫(yī)師根據(jù)TDM結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化用藥指導(dǎo)，取得一定的成效。但仍然有17.49%患者達(dá)不到治療濃度，未獲得較好的治療效果，而4.13%患者血鋰濃度高于治療濃度，面臨不良反應(yīng)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提示臨床在使用鋰鹽治療期間除密切觀察病情外，應(yīng)重視對(duì)血鋰濃度的監(jiān)測(cè)。

女性患者鋰離子濃度高于男性(P<0.01)，同時(shí)女性患者危急值的發(fā)生率也高于男性。從鋰的生物利用度分析，女性體質(zhì)量較男性平均低16%，每千克體質(zhì)量血清容量較男性低6%，體內(nèi)脂肪含量較男性高11%，由于親脂性藥物存留于脂肪組織，導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng)，女性廓清和排出低于男性，相同劑量下女性血藥高于男性[17]。

從鋰鹽的藥動(dòng)學(xué)來(lái)分析，鋰鹽在體內(nèi)不降解，絕大部分經(jīng)腎排出，80%由腎小管重吸收，隨著年齡的增加，排泄時(shí)間減慢，成人半衰期為12～24 h，少年為18 h，老年人為36～48 h，應(yīng)該隨著年齡的增加鋰離子濃度逐漸增加。然而在不同年齡組中，隨著年齡的增加鋰濃度逐漸遞減，不同年齡組間鋰離子濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。<18歲患者血清鋰濃度最高?？紤]為患者服藥量不同而導(dǎo)致，但由于總體樣本量過(guò)大，使用SPSS進(jìn)行住院/門診號(hào)的隨機(jī)抽樣(simple random sampling)，每個(gè)年齡段(<18歲，18～65歲，>65歲)隨機(jī)抽取10例患者，統(tǒng)計(jì)其日均鋰鹽劑量，<18歲為1025(750～1250) mg，18～65歲為1050(500～1500) mg，>65歲為475(250～500) mg。有較多學(xué)者[18-19]研究認(rèn)為鋰鹽對(duì)兒童的療效、不良反應(yīng)與成人相似，兒童對(duì)鋰的耐受普遍良好。鑒于此，我院兒童患者服藥劑量接近成人，導(dǎo)致兒童血藥濃度高于成人。另外，老年患者由于半衰期較長(zhǎng)等原因，我院醫(yī)師對(duì)老年患者的鋰鹽使用相當(dāng)謹(jǐn)慎，用藥劑量遠(yuǎn)低于兒童和中年，導(dǎo)致血鋰濃度較低。

1915例患者鋰離子監(jiān)測(cè)TAT中，3個(gè)時(shí)間段均低于我院生化常規(guī)檢驗(yàn)規(guī)定的報(bào)告時(shí)間，特別是出現(xiàn)危急值時(shí)TAT均大幅度縮短，在非急診標(biāo)本的情況下采樣至接收縮短至59 min，接收至報(bào)告縮短至39 min，整個(gè)檢驗(yàn)流程僅需要100 min，比生化常規(guī)縮短500 min，比鋰離子監(jiān)測(cè)常規(guī)樣本縮短51min。我院從2015年5月1日開(kāi)始執(zhí)行《臨床檢驗(yàn)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)2015版》到執(zhí)行WST496-2017 《臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量指標(biāo)》，在4年多的實(shí)踐運(yùn)用中不斷縮短TAT時(shí)間，得到廣大醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)可。特別是鋰離子的監(jiān)測(cè)作為精神病?？漆t(yī)院的特色項(xiàng)目，由于其臨床使用的特殊性，盡管樣本為常規(guī)樣本，無(wú)論醫(yī)護(hù)人員還是實(shí)驗(yàn)室人員，均充分認(rèn)識(shí)到鋰離子中毒對(duì)患者造成的危害，使鋰離子檢測(cè)的TAT大幅度縮短。

39例危急值患者中(除3例未提示用藥后情況)，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)88.89%(32/36)，其中以神經(jīng)系統(tǒng)為主，血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)次之，同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者達(dá)25%，與張紓等[2]報(bào)道的652例鋰鹽不良反應(yīng)累及系統(tǒng)比例不一致，高于2016年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》中精神系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名(神經(jīng)系統(tǒng)損害33.7%、胃腸損害18.2%、心血管系統(tǒng)損害10.3%)。由于本文報(bào)道的是發(fā)生鋰鹽危急值后的不良反應(yīng)，患者不良反應(yīng)相對(duì)較為嚴(yán)重，不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)為主，在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的掩蓋下部分其他不良反應(yīng)表現(xiàn)不是很明顯，導(dǎo)致臨床醫(yī)師難以進(jìn)行描述和記錄。

綜上所述，鋰鹽的個(gè)體化差異較大，長(zhǎng)期大量使用鋰鹽，會(huì)引起一系列的副作用甚至毒性反應(yīng)[1-2，8]；而且細(xì)胞內(nèi)鋰離子的排出較慢，可延長(zhǎng)中毒持續(xù)時(shí)間；為確保用藥安全，對(duì)于使用鋰鹽治療的患者，建議定期監(jiān)測(cè)鋰離子濃度；同時(shí)建立符合本院實(shí)際的危急值報(bào)告制度，可以促進(jìn)醫(yī)、護(hù)、技間的各環(huán)節(jié)的配合與協(xié)調(diào)，進(jìn)而減少醫(yī)療事故的發(fā)生，確?；颊呱踩?/p>