1例合并神經病理性疼痛的癌痛患者的藥學實踐*

謝曌璐，張卿，鄧冬梅，幸海燕

(1.陸軍軍醫大學大坪醫院藥劑科，重慶 400042；2.重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部，重慶 400010)

癌痛在新診斷癌癥患者中發生率約為25%，在晚期癌癥患者中發生率60%～80%。癌性神經病理性疼痛是癌痛中常見的疼痛類型，占癌痛的20%～40%，一直是臨床治療的難點[1-2]。盡管近年來醫護人員對癌性神經病理性疼痛的診治水平逐步提高，但在臨床工作中常會發現合并神經病理性疼痛的癌痛患者疼痛控制不理想，生活質量受到顯著影響。因此，及時選擇適合患者的鎮痛藥物具有重要的臨床意義。現對臨床藥師參與的1例入院1個月且多次調整用藥后疼痛仍控制不佳的癌性神經病理性疼痛患者的鎮痛治療進行分析，重點探討輔助鎮痛藥物的應用，供臨床醫護人員參考。

1 病例資料

患者，女，62歲。既往無特殊病史。患者入院1年前因“左側胸壁皮下包塊4個月”在外院行“包塊切除術”，術后病檢結果提示肉瘤化癌(神經內分泌分化)，術后未行放化療治療。3個月后診斷為右肺下葉小細胞癌伴左側腋窩淋巴結轉移，行EP方案(依托泊苷+順鉑)化療6個周期。化療后右肺下葉背段結節消失，左側腋窩淋巴結較前增大，代謝活性較前增高。患者于化療后行左側腋窩、右肺及縱膈淋巴結局部姑息性放療共25次。入院前1個月，患者發現左側胸壁原手術切口處一結節，約2 cm×2 cm，伴疼痛，胸部磁共振成像(MRI)檢查示：右肺門旁結節影，右肺下葉見大片狀異常信號，左側胸壁異常信號結節影，大小2 cm×1.3 cm，增強明顯強化，考慮腫瘤復發或轉移可能。患者為求進一步治療入院。

患者入院后行IP方案(伊立替康+順鉑)化療，且入院時有胸壁結節處明顯疼痛、觸痛(具體疼痛評估情況不詳)，院外未使用鎮痛藥物，入院后逐步加用加巴噴丁膠囊至300 mg，po，tid，鎮痛，疼痛無明顯緩解。入院第28天疼痛仍然控制不佳，加用曲馬多緩釋片100 mg，po，q12h。因疼痛控制不佳，入院第31天請臨床藥師協助調整鎮痛方案。患者訴手術切口處疼痛，近1個月睡眠明顯受影響，目前疼痛數字評分(numerical rating scale，NRS)為6～7分，疼痛描述為刀割樣、麻木樣疼痛，疼痛為持續性，輕觸后疼痛加重。臨床藥師建議停用加巴噴丁膠囊，加用阿米替林片12.5 mg，po，qn，同時將曲馬多緩釋片更換為嗎啡緩釋片20 mg，po，q12h，或將曲馬多緩釋片調整為200 mg，po，q12h，醫生采納藥師建議，鎮痛方案調整為阿米替林片12.5 mg，po，qn+曲馬多緩釋片200 mg，po，q12h。入院第32天，患者訴左胸壁手術切口處疼痛較前好轉，但仍有明顯麻木樣疼痛，NRS評分3分，患者訴口干現象明顯，頭暈、嗜睡，但易喚醒。入院第36天，患者訴胸壁麻木樣疼痛緩解，NRS評分2分，仍有口干、頭暈、嗜睡癥狀，較前無明顯改善，臨床藥師建議將阿米替林調整為6.25 mg，po，qn。入院第45天，患者訴胸壁無明顯疼痛，NRS評分1分，口干、頭暈、嗜睡明顯緩解，繼續用藥5 d后停用阿米替林片。入院第53天，患者疼痛控制可，NRS評分1分，無明顯口干、頭暈、嗜睡癥狀，準予出院，囑出院繼續服用曲馬多緩釋片200 mg，q12h，并按時返院治療。

2 藥師分析與建議

2.1臨床藥師對患者的首次疼痛評估 疼痛的評估是有效控制疼痛的基礎，患者入院使用鎮痛藥物1個月以來疼痛仍然控制不佳，此時有必要重新進行疼痛評估。

患者入院第31天，臨床藥師結合患者病史及疼痛情況，對患者疼痛情況評估如下。①疼痛原因：左側胸壁腫瘤復發；②疼痛部位：左側胸壁手術切口處；③疼痛程度：NRS評分6～7分，中重度；④疼痛性質：軀體痛伴神經病理性疼痛；⑤疼痛發生時間：持續性疼痛，觸碰時加重；⑥其他情況：疼痛持續時間2個月，鎮痛治療時間1個月，使用加巴噴丁聯合曲馬多效果欠佳。

2.2神經病理性疼痛產生原因及機制 與非癌性神經病理性疼痛比較，癌性神經病理性疼痛的病因更加復雜。一方面，腫瘤壓迫、浸潤神經結構和腫瘤微環境產生的缺氧或化學變化可直接引起損傷，腫瘤細胞的釋放和促炎性細胞因子的產生可間接引起神經損傷。另一方面，化療、放療毒性可能引起神經細胞蛋白合成過程異常，手術創傷也可引起神經損傷[3]。

癌性神經病理性疼痛的產生機制與非癌性神經病理性疼痛機制相似，包括外周機制和中樞機制，但又更加復雜，可能既有炎癥機制又有神經病理機制，并且每種機制的重要性也隨腫瘤的進展而變化[4]。產生癌性神經病理性疼痛的外周機制包括末梢傷害感受器受損等原因引起傳入神經的異常放電、腫瘤本身及治療產生的炎癥介質可介導外周神經敏感性增高等。其中樞機制主要為神經損傷導致傳導疼痛信號的脊髓神經元敏感性增高，以及中樞神經系統中的痛覺傳遞下行抑制系統功能受影響從而引起脊髓背角敏化，加重神經損傷引起的痛覺過敏[5]。

本例患者有明顯的神經病理性疼痛，且伴有痛覺超敏現象。其病因可能主要是胸壁復發腫瘤引起，既往化療及手術治療也有可能造成仍未恢復的神經損害，促進患者當前的神經病理性疼痛的產生。

2.3疼痛用藥調整建議及相關依據

2.3.1阿片類藥物的選擇 阿片類藥物是中重度疼痛的首選藥物，也是治療傷害感受性疼痛和癌性神經病理性疼痛的基本藥物。治療癌性神經病理性疼痛應以阿片類藥物為基礎，聯合輔助藥物[6]。本例患者疼痛性質考慮為軀體痛合并神經病理性疼痛，NRS評分6～7分，應選擇阿片類藥物聯合輔助鎮痛藥物鎮痛。

強阿片類藥物如嗎啡、羥考酮、芬太尼等都被證明對神經病理性疼痛有效[7]。弱阿片類藥物中曲馬多因具有雙重鎮痛作用，所以對癌性神經病理性疼痛具有一定的療效[6，8-9]。因此，對于合并神經病理性疼痛的中重度疼痛，可選擇輔助用藥聯合強阿片類或曲馬多。

該患者使用加巴噴丁膠囊300 mg，po，tid，聯合曲馬多緩釋片100 mg，po，q12h，NRS評分仍有6～7分，參考《癌癥疼痛診療規范(2018年版)》及《NCCN成人癌痛指南》可將劑量增加50%～100%[1，10]。故建議增加曲馬多緩釋片劑量至200 mg，po，q12h，或使用等效劑量強阿片類藥物，如嗎啡緩釋片20 mg，po，q12h，在此基礎上聯合輔助鎮痛藥物。

2.3.2輔助鎮痛藥物的選擇 《癌癥疼痛診療規范(2018年版)》指出，診斷為神經病理性疼痛的患者，應首選三環類抗抑郁藥物或抗驚厥類藥物[1]。《NCCN成人癌痛指南》推薦選用抗抑郁藥物或抗驚厥類藥物作為神經病理性疼痛的一線用藥(推薦等級 2A)，且推薦的抗抑郁藥物不僅限于三環類抗抑郁藥，還包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑(SNRIs)[10]。《ESMO成人癌痛的管理指南》也推薦三環類抗抑郁藥、度洛西汀、抗驚厥藥用于神經病理性疼痛的一線治療(推薦等級I，A)[11]。

以上診療規范及指南對于抗抑郁藥和抗驚厥藥的推薦主要是基于非癌性神經病理性疼痛的資料，缺乏充分的癌痛患者的臨床試驗數據。盡管證據相對較少，但加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林對緩解癌性神經病理性疼痛都被證明是有效的[12-15]。一項研究對比這3種藥物的療效，普瑞巴林組平均疼痛評分低于加巴噴丁、阿米替林組，3種藥物均有明顯減少阿片類藥物劑量的作用，在安慰劑組、阿米替林組、加巴噴丁組和普瑞巴林組中需要嗎啡解救治療的患者比例存在顯著差異(分別為100%，57%，33%及17%)[12]。在另一項針對癌性神經病理性疼痛的臨床研究中，曲馬多聯合阿米替林或加巴噴丁都能有效緩解疼痛，且阿米替林組與加巴噴丁組療效差異無統計學意義，阿米替林由于價格上優勢可能更有利于提高患者依從性[16]。

此外，《癌癥疼痛診療規范(2018年版)》明確推薦抗驚厥類藥物用于神經損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛，三環類抗抑郁藥用于中樞性或外周神經損傷所致的麻木樣痛、灼痛，并可以改善心情、睡眠[1]。

該患者疼痛描述為刀割樣、麻木樣疼痛，使用足劑量的加巴噴丁無明顯改善。首先考慮刀割樣疼痛既可能是軀體痛的表現，也可能是神經病理性疼痛的表現。然后結合患者用藥后的反應進行分析，因加巴噴丁對表現為刀割樣痛的神經病理性疼痛有效，但患者用藥后并無緩解，故考慮該患者刀割樣疼痛更可能是軀體痛的表現，而麻木痛則為神經病理性疼痛的表現。因此建議使用對麻木樣疼痛效果較好的三環類抗抑郁藥，其中阿米替林用于癌性神經病理性疼痛證據相對較多，且阿米替林與曲馬多聯用方案療效確切、費用較低，建議選用阿米替林。根據國內外指南，阿米替林使用應從小劑量開始(12.5 mg，po，qn)。因此，臨床藥師建議停用加巴噴丁膠囊，在阿片類藥物基礎上聯用阿米替林片12.5 mg，po，qn。

2.3.3輔助鎮痛藥物的劑量調整 患者使用阿米替林聯合曲馬多鎮痛的第2天，疼痛較前好轉，但仍有明顯麻木樣疼痛，并出現明顯口干及輕度頭暈、嗜睡癥狀，考慮可能因加用阿米替林或增加曲馬多劑量引起。若為曲馬多不良反應，考慮其大多可在1周內逐漸耐受[10，17]，且目前疼痛未穩定控制，不良反應程度為該患者可耐受，暫不宜調整阿片類藥物。若為阿米替林相關不良反應，考慮輔助鎮痛藥物通常需要4～8 d才起效[18]，此時患者麻木樣疼痛無明顯緩解，不宜調整用藥。此外，患者近日因疼痛導致睡眠不足，此時出現嗜睡癥狀可能為疼痛明顯緩解后的補覺現象[10]。故未作用藥調整。

繼續用藥4 d后上述癥狀無明顯改善，但麻木樣痛明顯好轉。因患者入院第28天開始使用曲馬多緩釋片后無明顯不適，且調整用藥后出現口干、頭暈、嗜睡癥狀持續6 d仍未緩解，考慮上述癥狀更可能與阿米替林較強的抗膽堿及鎮靜作用相關，故建議將阿米替林片調整為6.25 mg，po，qn。調整用藥后，患者疼痛控制可，口干、頭暈、嗜睡明顯緩解。

2.4藥學監護及用藥教育 近年來，越來越多臨床藥師參與癌痛患者的藥物治療，除協助醫生制定鎮痛方案外，具有藥學特色的藥學監護及不良反應處理都為臨床治療帶來積極影響[19]。藥師為患者提供用藥教育也被證明有利于癌痛及其藥物治療相關不良反應的控制[20]。藥學監護及用藥教育成為臨床藥師參與癌痛治療的重要方式。

2.4.1藥學監護 將本例患者鎮痛方案調整為曲馬多聯合阿米替林后，療效方面應持續關注患者的疼痛情況，包括疼痛程度、疼痛性質等；不良反應方面，由于曲馬多劑量加倍、新增加阿米替林，故兩種藥物的嚴重及常見的不良反應都需關注，包括惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、視物模糊、心動過速、直立性低血壓、頭暈、嗜睡、口干等。

患者出現口干、頭暈、嗜睡癥狀后將阿米替林用量減少，此時用藥監護除繼續關注患者的疼痛情況及其他不良反應外，需注意患者口干、頭暈、嗜睡癥狀是否緩解。

2.4.2用藥教育 本例患者進行鎮痛治療1個月仍未取得滿意效果，患者對于疼痛控制的信心明顯不足，需重新建立患者對鎮痛治療的信心，提高患者依從性。臨床藥師首次調整用藥時，從患者依從性的建立及鎮痛藥物用藥注意事項兩方面進行用藥教育。講解鎮痛治療的重要性，建立治療目標，講解疼痛評分工具的使用方法，告訴患者多數癌痛可通過藥物治療得到有效控制，但需注意遵從醫囑，不可自行用藥或隨意停藥；囑患者每晚臨睡前服用阿米替林，起床或站立時注意預防跌倒，用藥后如有便秘、呼吸過緩、視物模糊等不適及時與醫生溝通，飲食方面，提醒患者多飲水，多食用蔬菜、水果以預防便秘。患者用藥后發生藥物不良反應，臨床藥師再次調整用藥時，囑患者繼續自我監護，疼痛及不良反應緩解情況及時告知醫生。

3 總結

本例癌痛患者有明顯的神經病理性疼痛且伴有痛覺超敏現象，入院使用藥物鎮痛治療1個月后疼痛仍控制不佳，臨床藥師重新評估患者疼痛情況、查閱指南及文獻后調整鎮痛藥物，并為患者提供用藥監護及教育，患者疼痛明顯好轉。患者用藥后出現不良反應，臨床藥師再次根據循證證據提出合理的建議，最終取得療效與不良反應間的平衡，患者疼痛控制滿意。

通過對本病例的分析，認識到癌性神經病理性疼痛的臨床治療應以阿片類藥物為基礎，聯合抗驚厥藥和抗抑郁藥等輔助藥物。抗驚厥藥和抗抑郁藥的用藥經驗多借鑒于非癌性神經病理性疼痛，但越來越多的臨床證據支持這些藥物在癌性神經病理性疼痛中的應用。值得注意的是，醫護人員對癌性神經病理性疼痛的認知還需進一步提高，增強對神經病性疼痛臨床特征的把握，有利于準確識別神經病理性疼痛并針對性選用相應的輔助鎮痛藥物。