93例藥源性腎損傷文獻分析*

李穎，熊迪，鄒吉利，宋艷艷，王潔，張江紅，楊新強，喬逸，楊志福，王婧雯，文愛東

[1.廣州中醫藥大學，廣州 510006；2.武漢市第三醫院(武漢大學同仁醫院)藥學部，武漢 430060；3.山西省長治市北大醫療潞安醫院藥劑科，長治 046204；4.山西省長治市人民醫院藥劑科，長治 046000；5.中國人民解放軍第951醫院，新疆庫爾勒 841000；6.中國人民解放軍第947醫院，新疆喀什 844200；7.中國人民解放軍空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，西安 710032]

藥源性腎損傷是指腎臟對治療劑量藥物的不良反應和因藥物過量或不合理使用而出現的毒性反應。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的腎損傷日趨增多，主要表現為腎毒性反應及變態反應。故臨床醫師應提高對藥源性腎毒性作用的認識，以降低藥源性腎損傷的發生率。由于藥物導致的腎損傷持續有報道，筆者通過對近30年來國內報道的藥源性腎損傷的案例進行統計分析，總結其發生的特點，以期為減少臨床藥源性腎臟疾病的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻的檢索與篩選 以“藥物、腎損傷”“藥物、腎病”“藥物、腎炎”等涉及藥物及腎損傷的關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文數據庫，收集1989—2019年國內關于藥源性腎損傷的不良反應個案報道。

1.2文獻的納入與排除 納入與排除的標準：①納入所有的病例均為藥物所致腎損傷，其臨床表現為不同程度或不同持續時間的腎臟功能下降，排除原患疾病涉及食物與毒物導致的腎損傷。②納入肯定相關與很可能相關的不良反應病例，不良反應判定標準，采用由原國家食品藥品監督管理局、國家藥品不良反應監測中心推薦的關聯性評價[1]，對于存在疑問病例根據Naranjo等不良反應評分量表(APS)[2]進行評分并篩選，NADRPS 為目前國際上最廣為使用的藥品不良反應評價標準。該方法共設立10項評價指標，對每項指標逐一打分，通過最后得分評定因果關系等級。排除資料不全(如用藥信息不全、臨床表現不清、腎功能指標不詳、轉歸不明確等)、重復發表及內容相似的文獻。

1.3數據的提取 通過閱讀全文對藥物的類別、患者的年齡、性別、藥源性腎損傷的發生的時間、臨床表現、轉歸情況等進行統計分析。

2 結果

2.1文獻篩選結果 經文獻檢索、篩選后共入選文獻76篇，共計93例患者。

2.2患者一般情況 93例腎損傷患者中，男49例，占52.69%；女44例，占47.31%。患者年齡1.5～81歲，平均年齡46歲?；颊吣挲g分布見表1。

表1 藥源性腎損傷的性別及年齡分布

2.3藥源性腎損傷的藥物類別及構成比 在93例藥源性腎損傷患者中，均在藥物正常的用法用量下出現腎損傷，主要涉及藥品種類共計12類，64個品種。其中抗微生物藥物引起腎臟損傷最多，其次是中藥及鎮痛藥。各藥物種類及具體品種分布見表2。

表2 藥源性腎損傷的藥物類別及構成

2.4藥源性腎損傷發生的時間分布 93例中，發生腎損傷的時間分布較廣，腎損傷出現時間多在用藥1周內，最短時間于用藥3 min后出現，最長時間于長期間斷用藥30余年后出現。腎損傷發生的時間分布見表3。

表3 藥源性腎損傷發生的時間分布

2.5藥源性腎損傷的臨床表現 93例藥源性腎損傷的臨床表現主要為惡心、嘔吐、水腫等。62例患者出現不同程度尿蛋白，63例患者腎功能異常，血尿素氮8.12～50.28 mmol·L-1，血肌酐92～1100 mmol·L-1。腎損傷臨床表現具體分布見表4。

表4 藥源性腎損傷的臨床表現

2.6藥源性腎損傷的轉歸 在93例患者中，91例停用可疑藥物或經藥物治療后均逐漸好轉或痊愈，2例患者經藥物治療或對癥治療后無效死亡，死亡率2.15%。

3 討論

3.1藥源性腎損傷的性別與年齡 在所篩選的藥源性腎損傷中，以男性略多。一些列隊研究[3]表明，性別差異是發生不良反應的潛在因素之一，并且藥物類別之間差異有統計學意義，另外也有文獻報道[4]，在藥源性腎損傷中，男性患者遠遠多于女性患者。本次分析收集的病例樣本量小，性別差異并不明顯，并且涉及的藥物種類較為分散，因此難以判定藥源性腎損傷是否與性別因素有關。

藥源性腎損傷在各個年齡階段都有分布，其中以>40～50歲與>60歲中老年患者相對較多，從本分析統計的結果來看，雖然治療應用的藥品劑量為正常劑量，但隨著年齡的增長，患者的腎功能均有不同程度減退，腎小管功能也逐漸減退，從而影響藥物的代謝和排泄[5]，在正常的劑量下，仍然容易造成藥物蓄積的發生，導致藥源性腎損傷的發生。另外，老年患者血漿蛋白結合率較低，血液中游離的藥物濃度升高，容易因為藥效過強而導致不良反應發生[6-7]。因此，老年患者用藥，盡量避免選擇腎毒性藥品，無法避免時建議根據患者年齡、身體相關指標等等情況進行個體化給藥，用藥期間注意監測患者尿常規、腎功能等相關指標。

3.2藥源性腎損傷的發生時間 出現腎損傷時間大多在7 d內，其中一部分藥物導致藥源性腎損傷的發病機制為變態反應，短時間內出現藥源性腎損傷可能與該機制有關。>7 d的多數是需長期服藥患者，且大部分為院外服藥，不能準確地從自身癥狀以及及時進行各項檢查以辨別藥源性腎損傷，而延誤治療時機，診斷時腎損傷程度往往比較嚴重。提示醫生和藥師，在使用易出現腎損傷藥物治療時，治療前1周應嚴密監測患者腎功能狀況。

3.3藥源性腎損傷的機制 主要包括：腎小球內血流動力學的改變、對腎小管細胞的毒性、炎癥反應、結晶性腎病以及形成微血管血栓[8]。導致藥源性腎損傷的藥物中，抗微生物藥物位列首位，其中前3位為喹諾酮類藥物、β-內酰胺類藥物和抗病毒類藥物。本分析中喹諾酮類藥物引起腎損傷均出現在用藥3 d時，符合喹諾酮類藥物導致腎損傷最常見的免疫機制[9]，超敏反應是喹諾酮類藥物所導致腎損傷最常見的機制，一般與劑量無關，在初次用藥3～10 d后發生。本研究中導致腎損傷的β-內酰胺類藥物中以青霉素類居多，青霉素類藥物由于半衰期短，一般不會在體內蓄積，發生腎損傷則主要是由于變態反應引起急性過敏性間質性腎炎，一般藥物劑量與癥狀的嚴重程度無關。本分析資料中青霉素類藥物以阿莫西林為著，導致腎損傷類型均為間質性腎炎，與之相符。本文中導致腎損傷的抗病毒類藥物類全部為阿昔洛韋。阿昔洛韋在體內代謝率低，能廣泛分布于機體各個部分以及體液中，目前國內應用度較高的抗病毒藥物，是臨床治療皰疹病毒感染、帶狀皰疹等疾病的一線藥物，其對腎臟的毒性作用主要表現在大劑量、快滴速及長期用藥時，可能造成腎小管內藥物結晶沉淀，腎小管阻塞，而導致急性腎衰竭[10]，本次統計6例患者中，有3例患者屬大劑量用藥，其中1例用至最大劑量，且于用藥30 min后出現水腫、腰痛等癥狀，提示臨床用藥時，嚴格控制給藥劑量及輸注速度，并且在用藥期間監測患者尿常規及腎功能等相關情況。抗結核藥物中，以利福平造成的腎損傷較為常見，本次統計病例中，4例患者利福平聯合其他抗結核藥物，其中1例患者聯合異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯抗結核治療后，服藥31 d后出現水腫、惡心等癥狀，未予以重視，繼續服藥，服藥2個月后出現肝腎功能衰竭，對癥治療23 d后無好轉，搶救無效死亡。異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均有引發急性腎損傷的相關報道[11]。對于抗結核藥治療過程中出現腎損傷時應及時停用可疑藥物，特別是對于抗結核藥物合并治療時，應高度警惕腎損傷的發生。

中藥類藥物導致藥源性腎損傷列第2位，其中復方中成藥制劑有8種，草藥方3例，中藥復方中可能存在藥量、炮制及煎煮方式不同，所產生的腎毒性不可忽視，這些也可能造成臨床用藥時疊加使用腎毒性藥物，從而導致藥源性腎損傷的發生。另外，含有馬兜鈴酸2例，分別是關木通、龍膽瀉肝丸。2例患者在對癥治療后，情況雖然有所好轉，但發展成為慢性間質性腎炎。馬兜鈴酸腎病的腎損傷與其他藥源性腎損傷的類型不同，直接表現為腎小管周圍毛細血管網的大量丟失，以及腎小管上皮細胞再生性修復能力的明顯下降，從而導致預后較差[11]。本次統計中，服用中藥患者大多為長期院外用藥，除999感冒靈和雙黃連為短期服藥外，其他均為長期用藥，最短12 d，最長20年，服藥20年患者發展成為慢性腎功能不全。中藥的腎毒性損傷與其用量及服用持續時間有一定程度的關系，藥物用量增大腎毒性增加，服藥時間延長腎毒性加劇[13]。這也說明這些藥物導致腎損傷的機制可能與這些藥物對腎臟的直接毒性有關。

鎮痛類藥物臨床上比較常用的一類藥物，常用于緩解各種疼痛、發熱等癥狀。非甾體抗炎藥在鎮痛類藥物中占比最大，非甾體抗炎藥通過非特異抑制環氧化酶減少前列腺素生成，使腎臟入球小動脈收縮，血流量下降。本統計中，有4例患者長期服藥，最長用藥時間長達30余年，其中3例診斷為慢性間質性腎炎，腎損傷與用藥劑量多少、 療程的時長短有關，當服藥累積劑量>2 kg時，常會出現慢性間質性腎炎、慢性腎功能減退的表現。但本統計中，也有2例患者在用藥1次后出現急性腎損傷、急性間質性腎炎，這可能與用藥劑量及時間長短無關。

3.4藥源性腎損傷的處理及預防 目前腎損傷在許多藥物的不良反應中并不少見，一旦發現藥源性腎損傷，停用可疑藥物，再根據臨床癥狀給予相應的處理，有透析指征患者盡早行透析治療，治療后多數患者腎功能逐漸恢復。臨床在應用易造成腎損傷藥物時，根據患者身體的相關指標等情況而定，避免大劑量用藥，對于老年人用藥時選藥需慎重，必要時實行個體化給藥。特別在應用抗微生物藥物和中藥，以及長期應用中藥期間，需特別注意其可能引起的腎損傷。另一方面，藥師也需加強科普宣教工作，強化公眾的用藥常識，使公眾認識長期用藥的危害，從源頭避免藥源性腎損傷的發生。