臨床藥師參與優化靜脈血栓治療管理實踐*

嚴郁，易群，王凌，蔣學華，徐珽

(1.四川大學華西醫院藥劑科，成都 610041；2.四川大學華西藥學院，成都 610041；3.四川大學華西醫院呼吸科，成都 610041)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。DVT和PE在全球范圍內都有很高的發生率，在美國，VTE發病率約為1.17/1000人年，每年新發VTE約35萬例[1]。我國近年來VTE診斷例數也迅速增加，王辰等[2]通過分析國內90家醫院的10年數據(2007—2016年)發現，我國VTE住院率從3.2/10萬人增加到17.5/10萬人，增加5.5倍，認為防治VTE刻不容緩。我國VTE發病率增加除與診斷意識及手段提高有關外，醫院獲得性VTE事件增加已成為主要因素。目前我國醫院內VTE防治形勢較為嚴峻，院內VTE防治體系建設將成為未來VTE領域重要工作內容之一。2019年8月，歐洲心臟病學會(ESC)聯合歐洲呼吸學會(ERS)發布的急性肺栓塞的診斷和管理指南[3]提到，應根據每所醫院的資源和專業知識建立多學科團隊(MDT)，以管理中、高風險PE患者。由于VTE的突發性和嚴重性，組建運作良好、反應及時的院內靜脈血栓MDT是院內防治工作重點之一[4]。靜脈血栓MDT除臨床醫護外，藥師也應參與其中，發揮其自身專業優勢。藥物是VTE防治的核心內容，如何平衡血栓和出血是臨床用藥關注熱點。藥師可通過全程參與協助管理、評估、優化和監護VTE防治方案，在治療血栓疾病同時減少抗凝藥物風險，從而發揮藥師作用和體現自身價值。

1 循證方法優化抗凝管理

藥物防治VTE需權衡利弊，抗凝的收益(如降低血栓的延展、復發和防治致命性PE等)與風險(如發生危及生命的出血并發癥等)并存。為降低藥物風險，首先需充分認識和了解藥物，再采用循證方法進行抗凝優化和管理。根據循證PICO原則，實施個體化的藥學監護。PICO原則將每個臨床問題分為四個部分：participants(對象)，interventions(干預)，comparisons(對照)，outcomes(預后)。藥師根據每例患者個體情況構建PICO問題，再通過查找證據，根據最優證據制定VTE患者個體治療和監護方案，以求最適宜的治療和最優的臨床結局。

2 全程參與優化治療管理

藥師參與VTE防治優化管理應貫穿全程，通過參與藥物評估與調整，對抗凝治療進行系統監護，規范藥物使用，提高治療的有效性、安全性及患者依從性。

2.1初始治療方案的制定 每例VTE患者初始方案制定應體現個體化，應關注特殊人群藥物選擇，如妊娠期、哺乳期、老年人、兒童、肝功能不全、腎功能不全等。部分VTE指南中對特殊用藥人群做了相應推薦[5-6]，但是臨床實際情況復雜多變，更需要評估證據等級和結合實際情況處理。如2018年美國血液學會(ASH)推薦極端體質量患者使用低分子肝素應根據體質量調整劑量，而不是基于固定劑量的上限值，但是推薦意見來源于極低確定性的證據。因此，在實際臨床實踐中，低分子肝素劑量的選擇還應根據患者個體情況決定[7]。藥師應對相應證據匯總評估，再結合臨床，最終實現患者個體化用藥精準管理。

2.2抗凝過程中的監護管理 隨著病情進展，方案有時需進行調整，VTE藥師應積極參與修改、制定并優化新方案，特別是相互作用的藥學監護。傳統的抗凝藥物：華法林的藥物-藥物、藥物-食物相互作用已廣為人知，但直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)，如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班(依度沙班)等藥物相互作用卻很少被人提及。①避免與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯用的常見藥物：氯霉素、克拉霉素、環孢素、決奈達隆、伊曲康唑、酮康唑、奎尼丁、奎寧、利托那韋、胺碘酮、維拉帕米，克拉霉素對艾多沙班影響較為明顯，對利伐沙班和阿哌沙班影響較小。在接受紅霉素和阿奇霉素治療的患者中聯用艾多沙班為禁忌。②謹慎與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯用的常見藥物：卡馬西平、貫葉連翹、苯妥英鈉、利福平、雙氯芬酸鈉、地高辛。③與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯用的常見藥物：阿托伐他汀、克拉霉素、地高辛、紅霉素、氟康唑、咪達唑侖。大多數DOAC都通過細胞色素P450(CYP)酶系代謝，所以同一酶系藥物聯用時也存在相互作用，為了更好服務于臨床，總結DOAC相互作用。①避免與達比加群聯用的常見藥物：卡馬西平、環孢素、決奈達隆、酮康唑、苯妥英鈉、利福平、貫葉連翹、維拉帕米。②謹慎與達比加群聯用的常見藥物：奎尼丁、奎寧、維拉帕米。③與達比加群聯用常見藥物：胺碘酮、阿托伐他汀(CYP3A4)、克拉霉素(CYP2C9)、雙氯芬酸鈉、地高辛[8-14]。

2.3抗凝藥物延展期管理 根據病因不同，部分靜脈血栓患者出院后仍需繼續抗凝。因口服藥物的便利性，出院患者常更換為口服方案。為了維持抗凝作用的連續和穩定，需將胃腸道外抗凝轉換成胃腸道內抗凝。VTE藥師可以積極參與出院患者抗凝方案轉換以確保藥物的有效和安全。隨著DOAC應用的增多，胃腸外抗凝和華法林與DOAC轉換也成為臨床常見問題之一，現根據相關證據將VTE常用抗凝藥轉換方法總結。①普通肝素(UFH)轉換成DOAC：可在停止靜脈普通肝素(半衰期2 h)后2～4 h啟動DOAC。②低分子肝素轉換成DOAC：當低分子肝素藥效結束時可以啟動DOAC，但應注意腎功能不全患者，因為低分子肝素的排泄時間可能延長。③華法林轉換成DOAC：監測國際標準化比值(INR)≤2.0，可啟動DOAC治療。如果INR為2.0～2.5，可以立即或第2天(更好一些)啟動DOAC。④DOAC間相互轉換：DOAC可直接在下一劑啟動。但DOAC血藥濃度可能較高(如腎功能損傷患者)時建議延長DOAC應用的間隔時間[15]。

VTE藥師應開展出院帶藥教育。通過教育可增強出院患者用藥依從性，常見教育內容包括抗凝藥物的用法用量、注意事項和定期復查相應凝血指標等。雖然DOAC常規無需監測抗凝指標，但仍需提醒患者用藥期間進行出血自我監測，如是否出現黏膜、鼻腔、口腔、皮膚、泌尿道和消化道出血等。

2.4抗凝后出血的處理與監護 抗凝后出血一直是VTE管理的重點，任何抗凝藥物均有出血風險，發生大出血甚至可能危及生命。VTE抗凝藥物的出血管理具有一定難度，因常規凝血功能檢測不能確定其抗凝的程度，而某些抗凝逆轉藥物具有促進血栓形成作用。為確保臨床用藥安全，VTE藥師應熟悉掌握抗凝后出血處理流程。患者一旦發生出血，首先應通過評估病史和體格檢查來判斷出血嚴重程度，再通過用藥劑量和距離末次用藥時間判斷抗凝程度，然后再根據程度不同行相應干預。①小出血患者：首先推遲下次給予抗凝藥物的時間，同時局部按壓止血，在權衡抗凝獲益和風險后決定是否停止抗凝。②大出血患者：大出血指血紅蛋白下降≥20 g·L-1或至少需輸血2個單位或某個重要臟器出血，如顱內、眼內、椎管內、心包、腹膜后、關節內或伴發骨筋膜內綜合征的肌肉內出血。首先停止藥物抗凝，應用相關藥物的拮抗劑，進行局部按壓、同時評估手術，注意補液、輸血，保證血流動力學支持。可以考慮應用新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復合物(PCC)或重組Ⅶa因子。③致命性出血患者：首先停止藥物抗凝，應用相關藥物的拮抗劑，如可能進行手術止血。注意補液、輸血，保證血流動力學支持，考慮應用FFP、PCC或重組Ⅶa因子[16-18]。

3 開展VTE患者教育

隨著對VTE的進一步認識，醫療專業領域已有一定的VTE防治意識，但還需要向公眾推廣科普。藥師可積極參與VTE領域藥學科普，通過藥學門診，藥學義診等多種形式開展用藥宣傳，通過藥物宣傳教育可提高依從性和減少失訪率，實現精細化藥物管理的目的。因DOAC常規情況下無需監測，藥師常常疑惑如何開展DOAC患者教育，可從用藥注意事項入手，加強細節管理。如利伐沙班是否應該與食物同服，就需要根據劑量來確定。當給予小劑量(每次10 mg)利伐沙班時，在空腹或飽腹狀態下，絕對生物利用度均較高(80%～100%)，且食物對其血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)或峰濃度(Cmax)無明顯影響。但在空腹狀態下，大劑量(每次15或20 mg)利伐沙班生物利用度和吸收率隨劑量增加反而降低，與食物同服后可增加生物利用度，在飽腹狀態下，大劑量利伐沙班的吸收與劑量成正比[19]。所以，單次口服大劑量利伐沙班應與食物同服，小劑量則不受影響。

4 總結與展望

綜上所述，VTE藥師在優化靜脈血栓栓塞方案管理上參與空間很大。但僅靠藥師力量遠遠不夠，需團隊和信息系統的支持。隨著醫療信息化管理的進展與普及，VTE藥師應采用信息化手段加強用藥安全管理。如DOAC相互作用、抗凝藥物相互轉換、抗凝藥物出血處理等信息均可用標準化模塊化嵌入醫院信息系統(HIS)，必要時通過提示框等方式，提醒醫師合理用藥。利用信息化管理手段，藥師能更好地服務于患者與臨床。

目前，隨著臨床藥學專科的深入發展，藥學亞專科和專科交叉是未來臨床藥學專科建設的方向之一。同時隨著臨床藥學工作的逐步展開，藥學內部間學科交叉，藥學亞專科相互合作也越發重要。內部協作可以打造藥師團隊品牌，提高藥師的專業公信力和更好地解決臨床疑難危重病例。如同抗菌藥物管理一樣，抗凝藥物也是涉及全身多個系統的不同疾病治療管理，所以正適合構建臨床藥學亞專科。2019年發布《中國抗凝(栓)門診操作規程專家共識》[20]，說明該領域是當下臨床藥學熱門領域之一。現階段，VTE防治工作存在相當多問題，展望未來，在VTE防治領域，藥師參與度很大，如VTE藥物相關臨床科研、直接口服抗凝劑指標監測和患者依從性的探索等，所以期待更多臨床藥師積極參與其中，從不同維度展現藥師價值。