新生兒科腸外營養860份處方分析

林彥馨，楊躍輝

(中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004)

新生兒的營養儲備有限，且生長發育速度快，代謝旺盛，對營養物質的需求很高[1]。早產兒和危重新生兒因胎齡小、出生體質量低、胃腸發育尚不完全以及疾病應激狀態，通常需要進行腸外營養(parenteral nutrition，PN)支持[2-3]。PN的主要目的是為新生兒提供接近宮內同期的營養支持以滿足新陳代謝和生長發育的需要。研究證明，靜脈營養在危重新生兒搶救、減少并發癥和提高生存質量上都有顯著效果[4]。PN的合理應用有利于新生兒的疾病治療和生長發育，但不合理的處方組成、成分、劑量及比例，不但不能滿足生長發育的需求，甚至會對臨床結局產生負面影響。為保證新生兒使用PN液的穩定性和安全性，對我院新生兒患者PN處方進行了匯總分析，以期為新生兒更加合理有效地利用PN提供參考依據。

1 資料與方法

通過醫院信息系統(HIS)調查我院新生兒第二內科2019年1—6月新生兒PN處方，共計患兒526例，860份處方。記錄患兒的基本信息及PN處方，統計分析并評價和探討新生兒PN的合理性和穩定性。處方審核及分析標準參照2013年版《中國新生兒營養支持臨床營養指南》和2018年中華醫學會腸外腸內營養學分會藥學協作組的《規范腸外營養液配制》。

2 結果

2.1患者基本情況 本次共統計患兒526例，男282例，女244例，男女比例1.16：1。其中，早產兒497例(94.49%)，足月兒29例(5.51%)。患兒體質量498～4 750 g，平均(1 790.10±629.78)g，其中超低出生體質量兒35例，極低出生體質量兒144例，低出生體質量兒285例，正常出生體質量兒58例，巨大兒4例。患兒入院年齡0～28 d，使用PN時間1～129 d，人均使用PN時間13.05 d。

2.2PN處方品種組成 PN處方常用藥物及使用頻次如下。葡萄糖：10%葡萄糖注射液(860)、50%葡萄糖注射液(844)。氨基酸：小兒復方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液(860)。脂肪乳：中/長鏈脂肪乳注射液(755)、多種油脂肪乳注射液(C6-24)(105)。電解質：葡萄糖酸鈣注射液(174)、甘油磷酸鈉注射液(190)、氯化鉀注射液(857)、濃氯化鈉注射液(859)。維生素：水溶性維生素注射液(851)、脂溶性維生素注射液(849)、維生素C注射液(2)、脂溶性維生素(Ⅰ)注射液(2)。微量元素：多種微量元素注射液(837)。

2.3PN處方各指標范圍及占比情況 對860份處方的葡萄糖濃度、氨基酸濃度、各電解質濃度、糖脂比、熱氮比進行統計分析，并對其合理性及占比進行評價。其中糖脂比偏低處方221份(25.7%)，偏高20份(2.56%)；熱氮比偏高處方45份(5.23%)，偏低12份(1.40%)。見表1。

表1 PN處方各成分范圍及相應的處方占比情況

3 討論

3.1新生兒腸外營養組分選擇 可供組成腸外營養液的產品眾多，應根據新生兒機體發育尚不完善、營養儲備有限、生長發育速度快等特點選擇最為合理的組成成分。

3.1.1氨基酸 目前臨床上有多種氨基酸注射液，新生兒通常使用小兒復方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液，其滿足新生兒對氨基酸的代謝特點和特殊需求。其中含含鈣、磷處方以實際處方數合計。

有較高濃度小兒必需氨基酸，包括組氨酸、酪氨酸和半胱氨酸[5]。同時新生兒的肝酶系統發育尚不完善，無法進行某些必需氨基酸向非必需氨基酸的轉換，因此減少苯丙氨酸和甲硫氨酸，增加支鏈氨基酸的含量。支鏈氨基酸主要在骨骼肌而非肝臟代謝，可減輕新生兒肝臟負擔[6]。為防止新生兒血氨過高和膽汁淤積等不良反應發生，還減少了甘氨酸并增加牛磺酸的含量[7]。

3.1.2脂肪乳 在新生兒腸外脂肪供能產品的選擇上，我院選擇中/長鏈脂肪乳注射液和多種油脂肪乳注射液。長鏈脂肪乳，因含有大量的ω-6脂肪酸和植物甾醇，是導致新生兒腸外營養相關肝病的危險因素之一[8]。而使用中/長鏈脂肪乳可減小肝功能損害發生率，且氧化供能速度快于單純的長鏈脂肪乳[9]。同時添加適量的α-維生素E，增加抗脂質過氧化的作用[10]。有研究顯示，新生兒使用多種油脂肪乳與長鏈脂肪乳劑相比，肝病發生率降低，且有保護肝臟的作用[11]，可能是因為植物甾醇的減少及其中的魚油成分。魚油含有豐富的ω-3長鏈多不飽和脂肪酸，對早產兒大腦和視網膜的發育非常重要[12-13]。脂肪乳劑的合理選擇有利于新生兒的良好生長發育以及減少并發癥的發生。

3.1.3鈣、磷制劑 鈣、磷是人體內重要的礦物質營養素，也是部分新生兒所必需的，我院使用葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉為新生兒補充鈣磷。由于80%鈣磷累積在胎齡36～38周完成，故早產兒不能在出生前完成胎兒期礦物質的儲備[14]，出生時體內礦物質儲備較少，鈣磷水平偏低，發生代謝性骨病的風險也隨之增高[15]。有研究顯示出生體質量<1000 g的超低出生體質量兒中，50%將發生骨質疏松，70%可發生骨折[16]。因此早產兒應攝入足量的鈣磷以補充宮內鈣磷儲備不足和支持生長發育。

3.2新生兒腸外營養物質組成及穩定性

3.2.1葡萄糖和氨基酸 葡萄糖溶液為酸性溶液，腸外營養液中葡萄糖濃度過高會導致脂肪乳劑中脂肪顆粒的凝結破裂，進而影響腸外營養液的穩定性。因此，《腸外營養臨床藥學共識(第二版)》(簡稱《共識》)[17]指出，葡萄糖濃度宜為3.3%～23%，本次處方調查中絕大部分處方的葡萄糖濃度都在合理范圍內。氨基酸濃度同樣會影響腸外營養液穩定性，氨基酸為兩性分子，對腸外營養液有一定的緩沖作用，且濃度越高，緩沖作用越強。《共識》指出腸外營養液中氨基酸濃度≥2.5%為宜[17]。同時氨基酸在防止腸外營養液中鈣磷沉淀的產生上也有重要作用。本次處方調查顯示氨基酸濃度偏低，不利于維持腸外營養液的穩定性和防止鈣磷沉淀的產生，提示臨床應根據患兒實際情況提高腸外營養液中的氨基酸濃度。通過臨床了解到，我院新生兒PN是根據體質量、代謝率等各項指標來確定氨基酸使用劑量的，如體質量偏低的早產兒、腎功能不全的新生兒給予氨基酸量較少，這些可能是氨基酸濃度偏低的原因。

氨基酸開始供給的時間和劑量也十分重要，歐洲重癥營養指南(ESPEN)[18]指出在新生兒出生后應盡快開始攝入氨基酸，是為避免因子宮內連續營養供給中斷而引起的“代謝休克”。但早期追趕生長也被報道為成人疾病起源的一個主要因素[19]，有研究顯示，新生兒體質量增加加速與日后肥胖、心血管疾病等有關[20]。同時，新生兒攝入大劑量氨基酸的有效性也被懷疑，一項來自Cochrane Library的Meta分析顯示，沒有足夠的證據能證明高氨基酸攝入對新生兒的神經發育有益[21]；另一項Meta分析也顯示，早期、高劑量的氨基酸攝入對新生兒生長無明顯益處[22]。因此，新生兒開始攝入氨基酸的最佳時間和劑量仍有待進一步研究。

3.2.2電解質 新生兒特別是早產兒腎臟發育尚不成熟，維持電解質穩態的能力差[23]，易發生電解質紊亂。有研究證明，早期腸外營養可減小超低出生體質量兒低鈣血癥、低鉀血癥、高鉀血癥的發生率，有助于糾正電解質紊亂[24-25]。因此，腸外營養的電解質補充十分必要。

最新版《中國新生兒營養支持臨床應用指南》[26]推薦新生兒每日攝入鈉2.0～3.0 mmol·kg-1，鉀1.0～2.0 mmol·kg-1。本次處方分析結果顯示，鈉鉀攝入劑量合理，但鈣、磷使用劑量普遍偏低，低于指南推薦量。其原因是我院鈣和磷根據新生兒機體情況添加，部分新生兒可能通過其他途徑如腸內補充部分鈣磷；以及鈣磷制劑配伍易產生沉淀，限制了臨床使用鈣磷的劑量。提示可在鈣磷配伍安全的前提下，合理提高鈣磷制劑的用量。

電解質同樣影響著腸外營養液的穩定性，電解質濃度過高會使脂肪乳滴之間的負電位減小，引起乳粒的聚集直至破乳，進而影響營養液的穩定性[27]。《規范腸外營養液配制》指出，一價陽離子濃度應<150 mmol·L-1，二價陽離子濃度應<10 mmol·L-1[28]，且Na+<100 mmol·L-1，K+<50 mmol·L-1[29]。處方分析結果顯示新生兒PN中一價和二價陽離子使用基本合理。但鈣、磷制劑配伍不當易產生沉淀，對腸外營養液的穩定性和安全使用造成威脅。與氯化鈣和復合磷酸氫鉀等無機鹽相比，葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉等有機鹽配伍產生沉淀的風險較小，但不能完全排除產生沉淀的可能[30]。研究發現，當腸外營養液中出現粒徑>5 μm的沉淀時，由肺毛細血管栓塞引起的呼吸衰竭會危及患者生命[28]。新生兒毛細血管更細，直徑為3～5 μm[31]，因此新生兒腸外營養液中的不溶性微粒應予以更多關注。鈣磷沉淀與鈣和磷濃度、溶液pH值、氨基酸濃度、鈣和磷添加劑的形式、混合順序、溫度、配液者的操作等多種因素相關[28]。有研究顯示氨基酸能與鈣、磷形成可溶性復合物，一定濃度的氨基酸有減少鈣磷沉淀的作用，但與氨基酸注射液的品種有關[28]，且氨基酸濃度越低，pH值越大，溫度越高，越易產生沉淀[32-33]。目前國外有一些新生兒腸外營養液中鈣磷相容性的相關研究，有文獻表明氨基酸濃度1%、葡萄糖濃度20%的腸外營養液，37 ℃放置24 h后，70 mmol·L-1葡萄糖酸鈣和50 mmol·L-1甘油磷酸鈉未產生沉淀[34]。也有文獻指出25 mmol·L-1葡萄糖酸鈣和16 mmol·L-1有機磷在室溫25 ℃下24 h內出現顏色變化和可逆的脂膜，但未出現粒徑>5 μm的脂粒[35]。但研究中使用的腸外營養各組分的成分、廠家不盡相同，這些因素均會對實驗結果產生影響。國內外使用的組分成分、廠家也有所不同，因此，鈣磷在新生兒腸外營養液中的相容性還有待進一步研究。

在能量供應方面，合理的糖脂比和熱氮比是保證新生兒生長發育的基礎。通常，糖脂比在1：1到2：1之間為宜。糖脂比偏低可導致低血糖，影響新生兒腦部發育[36]。偏高則可造成脂肪沉積、血脂異常，還會增加二氧化碳(CO2)排放量和每分鐘通氣量[37]。本次調查中，糖脂比偏低的處方有221份，提示應適當提高葡萄糖在PN中的比例。熱氮比則是非蛋白質熱量和總氮量的比值，熱氮比較低時，機體會將氨基酸轉化為能量為機體供能，不符合補充氨基酸作為蛋白質合成代謝底物的目的，不利于新生兒的正氮平衡。氮量過高則會導致高氨血癥等并發癥[38]。本次處方調查中，絕大部分的熱氮比都處于合理區間內，說明我院對新生兒熱氮比的控制良好。

本次處方調查結果顯示，我院新生兒腸外營養處方總體使用合理，但仍存在一些問題，如鈣、磷制劑使用劑量偏小，腸外營養液中氨基酸濃度偏低，糖脂比供能比例偏低等。為保證新生兒腸外營養使用的安全性和有效性，減小安全隱患，提示藥師應加強對處方的審核，在審核各指標合理性的同時，還應考慮到腸外營養液的穩定性。同時，加強和臨床醫師的溝通，共同保證新生兒使用腸外營養的有效性和安全性。