小劑量甲氨蝶呤上市后與其相關(guān)的肝病不良事件信號(hào)檢測(cè)與分析*

王華玲，胡巧織，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)越來(lái)越完善，基于此類數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘可以較早發(fā)現(xiàn)藥物不良事件(adverse drug event，ADE)和藥物之間關(guān)系，為上市藥物的安全性研究提供有力的證據(jù)[1]。其中，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是最大的不良事件自發(fā)呈報(bào)資源庫(kù)，其可量化藥物與所報(bào)不良事件的關(guān)系[2]。甲氨蝶呤可阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，最初于1940年以抗癌藥應(yīng)用于臨床[3]，后因其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用作改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)[4]。甲氨蝶呤具有良好的有效性和安全性，現(xiàn)如今仍被用作風(fēng)濕病[5]、銀屑病[6]、銀屑病性關(guān)節(jié)炎[7]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[8]的一線或者二線治療藥物。作為DMARDs，甲氨蝶呤每周用量通常少于30 mg[9]，但仍有近30%患者因不能耐受其產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)而不能繼續(xù)用藥，其中最主要的ADR是肝臟毒性[10- 11]。雖然甲氨蝶呤已上市很久，但關(guān)于其造成的肝臟毒性的安全性研究資料很少。因此，筆者在本研究基于FAERS，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法檢測(cè)與藥物相關(guān)肝病的信號(hào)，為小劑量甲氨蝶呤的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究以甲氨蝶呤的通用名(METHOTREXATE)和商品名(NOVATREX，OTREXUP，RASUVO，TREXALL，Rheumatrex，MAXTREX)為檢索詞，檢索FAERS中2018年第一季度至2019年第四季度共8個(gè)季度的數(shù)據(jù)。將收集數(shù)據(jù)導(dǎo)入Access數(shù)據(jù)庫(kù)中，刪除重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)，篩選得到用藥名稱為methotrexate、 novatrex、 otrexup、 rasuvo、trexall、Rheumatrex、 MAXTREX，每周用藥劑量≤30 mg、給藥途徑為Oral、Intravenous、Intramuscular、Subcutaneous，且在ADR中為首要懷疑藥物的報(bào)告，共25 269例。

1.2數(shù)據(jù)處理

1.2.1數(shù)據(jù)挖掘方法 目前，國(guó)內(nèi)外主要采用的ADR信號(hào)檢測(cè)方法為比例失衡法[1，12]，其基本原理是在一個(gè)包含所有報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù)中，當(dāng)某特定藥物事件組合明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率，并且達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)[13]。本研究采用的信號(hào)檢測(cè)方法為報(bào)告比值比(reporting odds ratio，ROR)法，它屬于比例失衡法中一種檢測(cè)方法，其早期發(fā)現(xiàn)信號(hào)的能力好且結(jié)果偏倚小。采用該方法進(jìn)行信號(hào)挖掘時(shí)的計(jì)算方法基于四格表，見(jiàn)表1。當(dāng)a≥3，ROR95%CI下限>1，則表明產(chǎn)生一個(gè)可疑信號(hào)，提示目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良事件之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[14]。

表1 比例失衡四格表

1.2.2定義各種與藥物相關(guān)的肝病ADR 《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》(MedDRA)術(shù)語(yǔ)集適用于除動(dòng)物毒理外針對(duì)人類使用的所有藥品開(kāi)發(fā)階段，由系統(tǒng)器官分類(SOC)、高位組語(yǔ)(HLGT)、高位語(yǔ)(HLT)、首選語(yǔ)(PT)、低位語(yǔ)(LLT)等5個(gè)層級(jí)構(gòu)成，PT為基本單元。標(biāo)準(zhǔn)MedDRA分析查詢(Standardized MedDRA Queries，SMQ)是若干組MedDRA術(shù)語(yǔ)，通常在PT級(jí)，旨在協(xié)助識(shí)別和檢索可能相關(guān)的安全報(bào)告案例。本研究使用的是更新于2019年9月的22.1版MedDRA，其包含225個(gè)具體SMQ，“各種與藥物相關(guān)的肝病——全面搜索”的SMQ包含315個(gè)PT，分別為與肝相關(guān)的凝血和出血障礙45個(gè)、各種與藥物相關(guān)的肝病——僅嚴(yán)重事件157個(gè)、涉及肝臟的各類檢查、體征和癥狀103個(gè)、源于肝部的膽汁淤積和黃疸類病癥17個(gè)，其中有7個(gè)重復(fù)PT。

1.3信號(hào)分析方法 篩選出小劑量甲氨蝶呤發(fā)生ADR報(bào)告并提取用藥信息，含年齡、性別、給藥途徑。采用SPSS25.0版軟件對(duì)分類計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P值判斷各因素是否顯著影響與藥物相關(guān)的肝病ADR發(fā)生情況，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1信號(hào)檢測(cè)結(jié)果 篩選后得到總的藥物ADR報(bào)告10 755 628份，以小劑量甲氨蝶呤為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告44 947份，使用ROR法共檢測(cè)出各種與藥物相關(guān)的肝病信號(hào)31個(gè)，具體包含肝衰竭、纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷病癥11個(gè)、涉及肝臟的各類檢查、體征和癥狀12個(gè)、源于肝部的膽汁淤積和黃疸類病癥1個(gè)、非感染性肝炎2個(gè)、肝衰竭、肝纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷的病癥1個(gè)、良性肝部腫瘤(包括囊狀和息肉狀)2個(gè)、與肝相關(guān)的凝血和出血障礙2個(gè)。說(shuō)明書(shū)中未包含天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、肝良性腫瘤、慢性肝炎、凝血因子V濃度異常等14個(gè)信號(hào)，見(jiàn)表2。

表2 小劑量甲氨蝶呤相關(guān)的肝病信號(hào)信息

2.2信號(hào)分析結(jié)果

2.2.1目標(biāo)信號(hào)資料分析 小劑量甲氨蝶呤肝病ADE信號(hào)對(duì)應(yīng)報(bào)告患者1090例，其中493例用藥信息完整。對(duì)這493例報(bào)告整理可知，女性的構(gòu)成比(345例，70.0%)高于男性(148例，30.0%)；45～74歲年齡組報(bào)告(351例，71.2%)高于其他各組之和；口服給藥組報(bào)告(326例，66.1%)多于其他組，未有靜脈給藥發(fā)生肝病ADE的報(bào)告，可能與這種給藥方式在甲氨蝶呤中較少使用有關(guān)。

2.2.2各影響因素與目標(biāo)信號(hào)的關(guān)系 小劑量甲氨蝶呤發(fā)生ADE報(bào)告共有45 496例，具有完整用藥信息共20 835例。與其他ADE比較，肝病ADE在性別(P=0.067)、年齡(P=0.088)、給藥途徑(P=0.134)分布中均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 ADR的影響因素

3 討論

MedDRA的使用使ADR報(bào)告以及研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，從而促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品的安全使用[15]。目前很多研究都采用SOC法檢測(cè)不良事件信號(hào)，但該方法會(huì)遺漏一些實(shí)驗(yàn)室檢查而降低結(jié)果的可靠性。SMQ包含與某個(gè)被關(guān)注的醫(yī)學(xué)情況或領(lǐng)域相關(guān)，并且涵蓋有關(guān)的癥狀、體征、診斷等術(shù)語(yǔ)組，是一個(gè)很好的ADE信號(hào)檢測(cè)工具，因此本研究采用SMQ來(lái)檢測(cè)各個(gè)不良事件。FAERS的數(shù)據(jù)是上市后ADE信號(hào)檢測(cè)的主要信息來(lái)源之一，其上報(bào)方式簡(jiǎn)單、涵蓋的樣本量大、上報(bào)人員覆蓋面多且對(duì)公眾開(kāi)放。但作為一種自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，它具有一定的局限。首先，只有小部分不良事件得以呈報(bào)，會(huì)導(dǎo)致一些信號(hào)被低估。其次，無(wú)法得到某一不良事件的實(shí)際以及在特定人群的發(fā)生率。最后，系統(tǒng)中具有缺失信息的報(bào)告無(wú)法納入到數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)過(guò)程。

本研究共檢測(cè)出31個(gè)各種與藥物相關(guān)肝病的信號(hào)，主要包含肝衰竭、肝纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷的疾病及涉及肝臟的各類檢查、體征和癥狀。采用ROR法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后所得的ROR值越大，則表明該不良事件和藥物的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。甲氨蝶呤的說(shuō)明書(shū)中未包含肝良性腫瘤、凝血因子V濃度異常、結(jié)節(jié)再生性過(guò)度增生等強(qiáng)信號(hào)以及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、食管靜脈曲張出血等14個(gè)不良事件。其中，凝血因子V濃度異常的ROR值為138.50，提示在臨床應(yīng)用中若患者發(fā)生該ADE，應(yīng)首先考慮是小劑量MTX所導(dǎo)致。對(duì)影響ADE發(fā)生率的因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)可知，與其他ADE比較，甲氨蝶呤發(fā)生肝病ADE在性別、年齡、給藥途徑等分布中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在甲氨蝶呤今后的臨床實(shí)踐中，對(duì)于本研究檢測(cè)出但又不存在于說(shuō)明書(shū)的不良事件信號(hào)，應(yīng)給予重視，特別是凝血因子V濃度異常，并且對(duì)各類使用甲氨蝶呤的患者給予相同的重視。