乙型肝炎病毒感染對腫瘤肝轉移影響的Meta分析

王詩夢，馬英驥，吳 穎，劉曉丹， 王 偉

(青島大學附屬醫院 a.血液內科; b.腫瘤科，山東 青島 266000)

中國是乙型肝炎病毒(hepatitis-B virus，HBV)的高發地區，我國約有1.2億以上人口呈慢性病毒感染或急性發病狀態，盡管疫苗接種已普遍實施，但由于人口基數大等因素，新發感染仍持續發生[1]。乙型肝炎不僅會導致肝臟損傷、肝硬化，甚至會進展為肝癌[2]。在臨床上感染HBV的腫瘤患者并不少見，但最近有研究發現[3]，結腸癌患者合并HBV感染后發生肝轉移的風險降低。腫瘤肝轉移后進展快、病死率高，預后往往不佳，探討HBV感染對腫瘤肝轉移的影響很有必要。目前尚無HBV感染對腫瘤肝轉移風險進行系統分析的研究，因此，我們進行了一項meta分析，匯集現有的研究來評估HBV感染對腫瘤肝轉移的影響。

1 資料與方法

1.1檢索方法 在PubMed，CNKI和萬方醫學中檢索從建庫至2020年3月1日期間發表的中、英文文獻，檢索策略包括醫學主題詞、自由詞和關鍵詞檢索，包括“HBV”、“腫瘤”、“肝”、“轉移”，除此之外，還包含了相關論文中的參考文獻。納入標準：①評估HBV感染對腫瘤肝轉移影響的研究，研究對象為腫瘤(排除肝癌)合并HBV感染患者，文獻中包含肝轉移的信息。②隨機對照試驗、隊列研究以及病例對照試驗均可；③研究需給出相應的比值比(odds ratio,OR)、相對危險度值(relative Risk,RR)以及95%可信區間(confidence interval,CI)，或者提供具體分組及樣本信息。排除標準：①研究內容與本研究不符的文獻；②不能查閱原文或無法獲取數據的文獻，重復檢索文獻；③重復發表的文獻、綜述和會議摘要等。

1.2研究選擇 首先排除重復引用，將檢索結果導入文獻管理軟件(Endnote X9)，兩位作者獨立篩選文章的標題、摘要，識別可能符合標準的文章。對于認為可能符合標準的文章，獲得其文章全文，確定各項研究是否符合納入標準。過程中如遇異議則通過討論或第三方仲裁。再次確認已納入的文章，提取每項研究中的臨床數據，并摘錄各研究的作者、研究地點、發表時間、研究設計、樣本量、OR/RR值以及95%CI，或通過各研究中具體分組信息計算出結果的OR值和95%CI，必要時聯系原文作者獲取原始數據。若通過以上方式均無法獲取數據，則排除該項研究。

1.3質量評價 采用隨機試驗的Cochrane偏倚風險評估工具(Cochrane risk of bias Tool)和非隨機試驗的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對偏倚評估的質量和風險進行評估。由2位作者獨立進行，對所納入的文獻進行文獻質量評價以及偏倚評估。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。由于研究設計與研究對象之間的異質性，根據資料異質性進行Q檢驗計算I2，用I2表示異質性大小，當I2>50% 時，認為各研究間存在統計學異質性；當I2<50% 時，認為各研究間無異質性。然后根據異質性的大小，采用隨機效應模型或固定效應模型對數據進行合并分析并繪制森林圖，發表偏倚則采用漏斗圖進行分析。此外，若meta分析后異質性較大，需進行亞組分析判斷異質性產生的原因。

2 結 果

2.1納入文獻特征 本研究通過檢索PubMed、CNKI和萬方醫學數據庫，共檢索出925篇文章，通過閱讀相關文獻交叉引用7篇文章，其中35篇重復文章被刪除，經過標題、摘要的篩選，排除其中865篇文章，剩余67篇文章獲取全文，經閱讀全文后，最終22篇文章符合納入標準[4-25](圖1)。該22篇文章均為觀察性研究，研究對象共計16 090例，其中HBV感染組2 068例，對照組14 022例。22篇文章分別研究了結腸癌[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]、乳腺癌[14]、胃癌[24]、胰腺癌[9, 20]、非小細胞肺癌[13]、鼻咽癌[5, 15]的患者感染HBV后發生肝轉移的風險。這些研究發表于1999-2019年(表1)。

圖1 納入研究的流程圖

表1 納入研究的特點

2.2HBV感染對腫瘤肝轉移的影響 該結果共納入22篇文獻，采用隨機效應模型進行合并分析，結果表明合并HBV感染的癌癥患者發生肝轉移的比率明顯低于HBV未感染者(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)，見圖2。

圖2 肝轉移發生風險的森林圖

據Q檢驗結果顯示I2=81%，提示存在較大異質性。因此，我們根據癌癥種類的不同，進行亞組分析，進一步對該結果進行異質性檢驗，分析異質性來源。除此之外，評估納入的22篇文獻中的發表偏倚并采用漏斗圖表示，結果顯示散點較為對稱分布于無效線兩側，表明無明顯的發表偏倚，見圖3。

圖3 肝轉移發生風險的漏斗圖

2.2.1HBV感染對結腸癌患者肝轉移的影響 該結果共納入15項文獻[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]，研究表明相較于未感染HBV的患者來說，合并HBV感染的結腸癌患者發生肝轉移的風險較低(OR=0.40，95%CI0.26～0.61，P<0.01)。Q檢驗表明，該結果異質性仍較大，經敏感性分析可得，排除此篇(Huo，2018)[4]文獻后I2值降為0，可認為該結果的異質性均來源于此。Huo的研究對4 033例新診斷的結腸癌患者進行了為期6年的觀察，與先前大多數關于結腸癌的研究相反認為合并HBV感染顯著增加了結腸癌肝轉移的風險(15.57% vs 8.60%,P<0.01)，該研究證據質量較為可靠，見圖4。

2.2.2HBV感染對鼻咽癌患者肝轉移的影響 該結果共納入2項文獻[5, 15]，研究表明相較于未感染HBV的患者來說，合并HBV感染的鼻咽癌患者發生肝轉移的風險較高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，且不存在明顯異質性(I2=O)，見圖4。

2.2.3HBV感染對胰腺癌患者肝轉移的影響 該結果共納入2項文獻[9, 20]，就當前研究證據表明，尚不能認為HBV感染對胰腺癌患者發生肝轉移有明顯影響(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)，不存在明顯異質(I2=O)，見圖4。

圖4 肝轉移發生風險的亞組分析森林圖

2.2.4HBV感染對乳腺癌患者肝轉移的影響 古燦基等[14]對742 例乳腺癌患者進行回顧性分析發現，HBsAg 陽性組的肝轉移率為4.2%(4/95) ；HBsAg 陰性組肝轉移率為11.1%(72/647) ；HBV感染的乳腺癌患者肝轉移風險較低(χ2=4.312,P=0.038) ，見圖4。

2.2.5HBV感染對胃癌患者肝轉移的影響 向仲素[24]對390 例胃癌患者進行回顧性分析發現，HBsAg 陽性組的肝轉移率為8.2%(7/78), 而HBsAg 陰性組肝轉移率為25%(78/312), HBV感染的胃癌患者肝轉移風險較低(P<0.05) ，見圖4。

2.2.6HBV感染對非小細胞肺癌患者肝轉移的影響 高飛等[13]對480例非小細胞肺癌患者進行回顧性分析發現，HBsAg 陽性組的肝轉移率為13.2%(9/68), 而HBsAg 陰性組肝轉移率為21.6%(89/412), HBV感染的肺癌患者肝轉移風險較低(P<0.05)，見圖4。

3 討 論

肝臟是營養物質代謝的主要器官，擁有豐富的血供和營養物質，因此成為各種惡性腫瘤常見的轉移部位。HBV感染是導致常見肝臟疾病的原因之一，大部分患者由于未能積極治療使用抗病毒藥物，最終演變為肝癌的概率極高。然而，近期有研究表明[26]，慢性乙型肝炎通過激活肝臟內部的炎癥反應而引起肝臟微環境的改變，這種肝臟微環境的炎癥性改變能夠抑制轉移的腫瘤細胞在肝臟的定植。因此，推測腫瘤的肝轉移與乙型肝炎密切相關。

我們對22項研究進行meta分析后顯示，合并HBV感染的腫瘤患者肝轉移的風險明顯降低(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)。納入的15項關于結腸癌肝轉移的研究中，14項研究報道了合并HBV感染的結腸癌患者發生肝轉移的風險較低，僅1篇研究與先前多數研究結論不一致, 認為合并HBV感染顯著增加了結腸癌患者肝轉移的風險(15.57% vs 8.60%,P<0.01)。Huo等[4]研究認為當HBV載量很高處于復制狀態時通常會增加結腸癌肝轉移的風險，但當HBV進一步發展導致肝硬化狀態會降低肝轉移的風險。納入的關于乳腺癌[14]、胃癌[24]、非小細胞肺癌[13]的研究均顯示，合并HBV感染可以減低肝轉移風險(P<0.05)。2項[9, 20]關于HBV感染對胰腺癌肝轉移影響的研究經meta分析后結果顯示，未見HBV感染會影響胰腺癌肝轉移(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)。2項[5, 15]研究發現在鼻咽癌患者中，感染HBV后發生肝轉移的風險比未感染HBV患者的風險高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，建議對此類患者應早期進行定期監測和預防性抗病毒治療減少肝轉移的發生。HBV降低腫瘤細胞轉移的機制可能是由于病毒在肝內通過：(1)改變血管結構；(2)促進細胞因子的分泌；(3)激活庫普弗(Kupffer)細胞；(4)促進細胞毒性T淋巴細胞的生成，從而使肝內的微環境發生改變，增強肝臟的免疫反應，抑制腫瘤細胞在肝臟的黏附[26]。但也有研究認為[27]，肝硬化、脂肪肝的腫瘤患者肝轉移風險也較低，到底是HBV導致的肝臟免疫狀態改變抑制了腫瘤轉移，還是肝臟纖維化后產生屏障抵御了腫瘤細胞有待進一步研究。

本meta分析仍然存在著一定的不足。第一，本研究納入的文獻研究人群基本是黃種人，一定程度上影響了結果的代表性，人種差異是否影響肝轉移風險有待進一步研究；第二，本研究納入的文獻類型是回顧性研究且關于各癌腫文獻數目較少，仍需進行臨床大樣本、多中心、隨機對照研究進一步驗證結果。

綜上所述，HBV在肝內引發的一系列炎癥反應降低了腫瘤肝轉移的風險，在未來有可能成為改善腫瘤肝轉移的一個潛在靶點；但在合并HBV感染的鼻咽癌患者中應警惕肝轉移的發生，做好早期篩查工作。至于合并HBV感染能否改善腫瘤患者的預后在以后的研究中有待進一步論證。