沙庫巴曲纈沙坦治療左心室射血分數中間值心力衰竭患者臨床療效

徐東蕊，趙欽徽，劉同祥

(1.濰坊醫學院 臨床醫學院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫院 急診部，山東 濰坊 261000)

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，心血管病危險因素增加，心血管病病死率居高不下，慢性心力衰竭是多種心血管疾病的終末表現，有資料推算目前我國心血管病患病人數中心力衰竭人數有450萬人，占城鄉居民死亡原因40%以上[1]。若以左心室射血分數(LVEF)來劃分，根據2016年歐洲心力衰竭指南[2]，心力衰竭被分為左心室射血分數降低性心力衰竭(HFrEF)、左心室射血分數中間值心力衰竭(HFmrEF)、左心室射血分數保留性心力衰竭(HFpEF)。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)中的典型藥物，其主要通過兩種機制作用于心力衰竭患者改善其心功能：一是通過纈沙坦作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制交感神經激活引起的心肌正性變時、變力、變傳導效應及醛固酮生成導致的水鈉潴留；二是通過沙庫巴曲代謝產物LBQ657抑制腦啡肽酶(neprilysin，NEP)，減少利鈉肽(natriuretic peptides, NPs)降解，充分利鈉利尿，降低心臟前后負荷[3-4]。PARASAIL試驗與PARADIGM-HF試驗結果表明，與血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)相比，沙庫巴曲纈沙坦在改善HFrEF患者心功能方面發揮顯著作用，能明顯提高患者生存質量，有效減少HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再入院率[5-6]。HFmrEF處于HFrEF與HFpEF的過渡階段, 目前HFmrEF針對性研究少，具體治療方法及預后未有明確定論。本試驗旨在探討沙庫巴曲纈沙坦對于HFmrEF患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2019年8月-2020年8月收治的98例HFmrEF患者，按照隨機數字表法分為觀察組(49例)與對照組(49例)，兩組基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前一般資料比較

1.2選擇標準 納入標準：①所有患者均符合2018版中國心力衰竭診斷與治療指南[7]制定的慢性心力衰竭的診斷標準；②LVEF在40%～49%之間；③紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；④患者及家屬知情同意。排除標準：①重度腎功能損害[估算的腎小球濾過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]；②重度肝功能損害(Child-Pugh C級)；③血管性水腫或既往有血管性水腫病史；④高鉀血癥；⑤對依那普利或沙庫巴曲纈沙坦過敏；⑥血壓≤90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑦有惡性腫瘤或自身免疫??；⑧妊娠中晚期患者。

1.3治療方法 根據病情及嚴重程度，兩組酌情給予硝酸酯類、β受體阻滯劑、洋地黃類、利尿劑等常規藥物治療。在此基礎上，觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉50 mg，每天2次，根據病情及耐受情況，每2～4周劑量倍增，直至100 mg，每天2次的劑量維持，若患者之前應用ACEI/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物，則在停用至少36小時之后應用沙庫巴曲纈沙坦鈉；對照組給予依那普利10 mg，每天2次。兩組均應用6個月。

1.4觀察項目 記錄并比較兩組治療前及治療6個月后N末端前體B型利鈉肽(NT-proBNP)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、C-反應蛋白(CRP)、血肌酐(SCr)、總蛋白、總膽紅素、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等相關檢驗指標差異，以及治療前后LVEF、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心房內徑(LAD)、等相關超聲心動圖指標差異，6個月后隨訪，比較觀察2組患者NYHA分級變化、心率(HR)、收縮壓(SBP)、6 min步行試驗(6MWT)及治療后不良事件等。

2 結 果

2.1實驗室指標比較 兩組治療前NT-proBNP、sST-2、CRP、SCr、總蛋白、總膽紅素、TC、LDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后NT-proBNP、sST-2、CRP均較治療前降低，觀察組降低更顯著，治療后SCr均較治療前升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.2超聲心動圖心功能指標比較 兩組治療前LVEF、LVEDD、IVST、LVPWT、LAD比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后LVEF均較治療前增加，且觀察組較對照組增加明顯(P<0.01)；兩組治療后LVEDD、IVST、LVPWT、LAD均較治療前降低，且觀察組降低更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組超聲心動圖指標比較

2.3NYHA分級變化 兩組治療前NYHA分級情況差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后NYHA分級情況較對照組明顯改善(P<0.05)，見表4。

表4 兩組NYHA分級變化情況[例(%)]

2.4HR、SBP、6MWT比較 兩組治療前HR、SBP、6MWT比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后6MWT較治療前增加，SBP、HR較治療前均降低(P<0.05)，6MWT治療后兩組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組HR、SBP、6MWT比較

2.5不良反應 兩組治療后均有不良事件發生，但觀察組明顯小于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者不良事件比較[例(%)]

3 討 論

心力衰竭是老年人入院最常見的心血管方面的原因。心力衰竭與心肌損傷、心臟重構、血流動力學改變、炎癥與神經-內分泌系統紊亂等密切相關，這些因素是泵衰竭與心律失常的解剖學基礎[8]?！?016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》與《2018中國心力衰竭診斷與治療指南》均推薦ARNI為Ⅰ類抗心力衰竭藥物。本研究中分別從治療前后實驗室血象指標、超聲心動圖指標、活動耐量、不良事件等方面記錄并比較了沙庫巴曲纈沙坦鈉與依那普利對HFmrEF患者心功能的影響。

在眾多心力衰竭監測指標中，BNP是臨床上常用于心力衰竭初判的利鈉肽指標, 可較好反映左心室容量與室壁張力。BNP在一定程度上類似于“分子開關”，高濃度的BNP可抑制NEP的活性，沙庫巴曲纈沙坦不僅能使BNP降解減少，另外也可增加其他血管活性激素，例如緩激肽、P物質、腎上腺髓質素等，這些血管活性物質可能有助于沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者的治療[9]。而對于應用沙庫巴曲纈沙坦的患者而言，BNP并不是心力衰竭監測合適的生物標志物，因其可被NEP降解，而其活性段NT-proBNP不受NEP的影響, 若其增加，則與終點事件的高風險獨立相關[10]。本研究中，觀察組較對照組NT-proBNP降低更明顯，說明與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦更能明顯降低心力衰竭高風險。

sST-2是心肌細胞及成纖維細胞在處于應激狀態或受損傷時產生的, 可來源于大血管以及心肌微血管內皮細胞[11]。sST-2能夠早期預測心肌纖維化、心室重構，是心力衰竭預后的獨立預測因子[12]。NT-proBNP與sST-2對心力衰竭的診斷與預后具有重要臨床價值，并且能在一定程度上反映心力衰竭的嚴重程度，隨心功能分級的升高，sST-2有增高趨勢，且與LVEF呈負相關[13]。觀察組治療后NYHA分級及LVEF改善情況、sST-2下降程度較對照組更明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦在降低心力衰竭嚴重程度方面有明顯優勢。在加拿大進行的PARASAIL研究結果中亦顯示，沙庫巴曲纈沙坦能明顯增加HFrEF患者的活動能力，改善其臨床癥狀，提高生活質量，在NYHA Ⅱ級患者中更為明顯[6]。

ANRI與ACEI均可能造成低血壓、腎功能一過性惡化等不良反應事件的發生[14-15]。在本研究中治療后對照組中有患者出現腎功能損害現象，結合治療后對照組SCr明顯高于觀察組，在一定程度上說明沙庫巴曲纈沙坦對腎功能的影響要小于依那普利，安全性更高。Damman等[16]進行的關于ARNI與ACEI對腎功能影響的Paradge-HF試驗的亞組分析表明，無論慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者還是非CKD患者，ARNI均優于ACEI。

結合觀察組LVEF、6MWT增加大于對照組，NT-proBNP、LVEDD、LAD、IVST、LVPWT降低較對照組明顯，在一定程度上說明沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，逆轉心肌重構、改善心功能、增加活動耐量方面作用更明顯。另外，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比能明顯降低不良事件發生率，因此可認為其預后更佳。PARADIGM-HF試驗結果亦顯示沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低HFrEF患者心血管死亡及住院風險[17-18]。有研究表明，若心力衰竭病史較長，則可能導致應用沙庫巴曲纈沙坦的療效欠佳，因此推薦盡早應用[19]，但用藥時應注意監測癥狀性低血壓的發生。

本試驗中也存在一定的局限性，例如入選病例數少，隨訪時間相對較短以及未對各年齡段患者進行分層研究，偏倚對研究數據造成的影響不能被排除。如果建立更長隨訪周期，對更大樣本量的病例進行多中心研究，想必研究結論會更精確，這方面以后還需要更加深入的研究。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性，能明顯改善HFmrEF患者的心功能，降低不良事件發生率，建議HFmrEF患者及早應用。