替莫唑胺聯合替吉奧治療晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤的臨床觀察

祁志榮，李遠良，2，王 超，李曉蔻，2，譚煌英，羅 杰

（1.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029；3.中日友好醫院 病理科，北京 100029）

胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是發源于胃腸道及胰腺的神經內分泌腫瘤（NETs），其發病率逐年增高，占所有NETs 的65%～75%，是其中最常見的類型[1]。據世界衛生組織（WHO）2019年第5 版消化系統腫瘤病理分類，將神經內分泌腫瘤分為分化好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET） 和分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），以及混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤 （mixed neuroendocrinenon-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2]。近年來，國內外學者研究證實卡培他濱聯合替莫唑胺的化療方案在NETs 中[3～6]，尤其是分化好的胰腺NETs的治療中具有較高的有效率和安全性[6，7]。我國學者研究證實了替莫唑胺聯合替吉奧（temozolomide and tiggio）治療20 例局部晚期或轉移性NETs 的有效性和安全性[8]。以替莫唑胺為基礎的化療對晚期或轉移性NETs 反應率為30%～70%[9]。本研究回顧性分析應用替莫唑胺聯合替吉奧方案治療的15 例晚期GEP-NENs 患者的臨床治療，總結該方案的長期治療效果及藥物不良反應。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2017年9月～2019年9月，中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科收治15 例經病理學證實為晚期GEP-NENs 患者，其中男11 例、女4 例；年齡33～67 歲，平均49.4±14.3 歲。生存質量評分（KPS）＞60 分，無明顯心、肺、肝、腎功能異常，血常規正常，所有患者均有可評價病灶。

1.2 方法

患者均自愿接受替莫唑胺聯合替吉奧為一線及后線化療方案。按身高及體重確定體表面積，替吉奧用量： 患者體表面積<1.25m2，每次服用40mg；體表面積1.25～1.5m2，每次服用50mg；體表面積＞1.5m2，每次服用60mg。均服用2 次/d，于早飯后和晚飯后各服1 次，d1～d14，連續14d。

替莫唑胺為固定劑量：200mg/次，睡前口服，d10～d14，21d 為1 個周期。采用ABC 法測定腫瘤組織O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶 （O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT） 表達，MGMT 表達結果判定由我院病理科主任醫師閱片評估。

1.3 療效觀察

所有患者均定期隨訪，記錄主觀癥狀、客觀體征及不良反應。每位患者定期進行腫瘤所在部位CT 或MRI 檢查，并依據WHO 制定的實體腫瘤對化療敏感性的標準評價腫瘤的近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、病變進展（PD）。出現疾病進展證據的患者，則終止化療。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者則長期隨訪，繼續化療，直至出現疾病進展的證據。記錄患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS），對藥物安全性進行評定。化療6 個周期后，評價MGMT 陰性組和MGMT 陽性組的客觀有效率（objective response rate，ORR）并進行比較。

1.4 統計學方法

應用SPSS24.0 軟件進行統計學處理，患者的無進展生存時間采用Kaplan-Meier 生存曲線表示，并進行log-rank 檢驗。

2 結果

2.1 臨床特征

15 例晚期GEP-NENs 患者均為分化較好的NET，接受替莫唑胺聯合替吉奧方案化療。發病時平均年齡為49.4±14.3 歲（33～67 歲）。具體臨床特征見表1。患者腫瘤組織MGMT 表達陰性8 例，占53.3%；MGMT 表達陽性7 例，占46.7%，MGMT 陰性和陽性表達（圖1 見封二）。

圖1 胰腺神經內分泌腫瘤MGMT免疫組化。A.MGMT表達陰性；B.MGMT表達陽性（ABC×400）。

2.2 近期療效評價

替莫唑胺聯合替吉奧治療6 個周期后，MGMT 陰性組PR 3 例、SD 5 例，ORR 為37.5%（3/8），療效明顯好于MGMT 陽性組（SD 5 例、PD 2 例），但2 組間差異無統計學意義（P=0.07）。

表1 本組15 例GEP-NENs 患者的臨床特征

表2 15 例患者化療期間的不良反應情況n

2.3 生存狀態及無進展生存時間

截至2020年8月，納入分析患者中3 例因腫瘤進展死亡，其余12 例均在定期隨訪，治療2年后的生存率為80%。圖2 示，本組患者的中位無進展生存時間（mPFS）為13 個月。MGMT 陽性組患者最長PFS 為13 個月，MGMT 陰性組的8 例患者隨訪期間一直存活，最長PFS 達32 個月。

圖2 本組患者接受治療后的生存曲線

2.4 不良反應

表2 示，15 例患者使用替莫唑胺聯合替吉奧化療后主要的不良反應為惡心、 嘔吐和骨髓抑制等。最常見的輕微不良反應事件為1 級或2 級白細胞減少癥（33.3%），1 級貧血（20%）或1、2 級惡心（46.7%），1、2 級嘔吐（20%）和1 級轉氨酶升高（6.7%）。所有患者均未觀察到肝、腎、肺等臟器的嚴重損害。

3 討論

3.1 替莫唑胺為基礎的化療方案在NET 的應用

神經內分泌腫瘤缺乏特異性臨床癥狀，大多數患者在確診時已發生遠處轉移，而且預后差。對于腫瘤負荷大，增殖速度快、進展迅速且引起相關癥狀的晚期患者首選全身化療。近年來，替莫唑胺作為一種新型烷化劑類化療藥，其聯合卡培他濱在延長神經內分泌腫瘤患者生存時間和提高腫瘤客觀緩解率方面有了較顯著的提高，耐受性好，化療不良反應比較低[10～14]。但是，目前用于NETs 的有效化療方案仍然很少，迫切需要開發新方案。鑒于此，我國的臨床學者嘗試應用替莫唑胺聯合另一種5-氟尿嘧啶類藥物替吉奧治療多種NETs，研究結果顯示效果滿意，可以媲美CAPTEM 方案。本研究同樣發現，應用替莫唑胺聯合替吉奧治療晚期分化好的GEP-NETs，mPFS 為13 個月，僅3 例因腫瘤進展而死亡，治療后的2年生存率80.0%。

3.2 MGMT 表達情況對替莫唑胺療效的影響

替莫唑胺作為口服的烷化劑，可與DNA 形成交聯，阻斷DNA 復制，從而殺傷腫瘤細胞[15]，而MGMT 可以通過染色體保護抑制烷化劑對腫瘤細胞的殺傷作用[16]。因此，MGMT 的表達狀態與NETs 患者對替莫唑胺化療敏感性有關。本研究中，我們回顧性檢測腫瘤組織中MGMT 的表達，發現MGMT 表達陰性的患者應用替莫唑胺的ORR 優于MGMT 表達陽性的患者，但2 組間療效無統計學差異，考慮可能由樣本量偏小導致。這在一定程度上顯示了MGMT 在GEP-NENs 組織中的表達影響了替莫唑胺的治療效果，進而改變患者預后，同時本研究也驗證了我們之前薈萃分析的結果[17]。

3.3 不良反應

本研究顯示替莫唑胺聯合替吉奧的不良反應較輕，主要為白細胞減少和消化道反應，治療過程中未發生3 級或4 級不良事件或治療相關死亡，患者耐受性普遍良好，臨床應用的安全性較高。