16例細(xì)胞纖維性新月體性IgA腎病患者的治療與預(yù)后

狄鼎新，張 錚，方錦穎，涂天琪，鄒古明，高紅梅，李文歌，★

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 腎病科，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；4.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，在亞洲地區(qū)IgAN約占原發(fā)性腎小球疾病的50%[1]，多發(fā)生于青年人，病理表現(xiàn)為免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）在腎小球系膜區(qū)彌漫性沉積，約＜5%的患者腎小球會(huì)出現(xiàn)彌漫新月體形成，常有不同程度的腎臟損傷及多樣化的臨床表現(xiàn)[2，3]。新月體包括細(xì)胞性新月體、細(xì)胞纖維性新月體、纖維性新月體，其中細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 存在一定治療價(jià)值，但病情危重，進(jìn)展迅速，同時(shí)由于病例相對(duì)少見(jiàn)，目前少有關(guān)于預(yù)后的臨床研究[4]。本研究回顧性分析了16 例細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 患者的臨床病理特征、治療及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2006年9月～2020年5月在中日友好醫(yī)院腎病科行腎活檢、 病理診斷為細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎活檢病理診斷符合IgA 腎病，且活檢標(biāo)本中＞50%的腎小球有新月體形成，同時(shí)細(xì)胞纖維性新月體占新月體總數(shù)＞50%；（2） 腎活檢組織中腎小球數(shù)≥8 個(gè)；（3）臨床及病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)敏性紫癜性腎炎等繼發(fā)性IgAN； 合并抗腎小球基底膜（GBM）病；（2）合并有其他腎小球腎炎；（3）合并惡性腫瘤；（4）隨訪數(shù)據(jù)不全。本課題已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批件及患者知情同意 （倫理號(hào)：S2016-009-01）。

1.2 基線臨床資料

以腎活檢時(shí)間為基線時(shí)間，采集基線血壓（SBP/DBP）、 尿紅細(xì)胞數(shù)、24h 尿蛋白定量（24h-UPRO）、尿素（Urea）、血肌酐（SCr）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血漿白蛋白（ALB）、血尿酸（UA）、血清IgA、補(bǔ)體C3 等臨床指標(biāo)。

1.3 隨訪方法

采用電話或門診隨訪的形式，記錄隨訪時(shí)的患者治療方案、24h-UPRO、SCr、 是否進(jìn)入終點(diǎn)事件，終點(diǎn)事件定義為患者進(jìn)入CKD5 期、開(kāi)始腎臟替代治療（腹膜透析/血液透析治療、腎移植）或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量以（x－±s）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)） 描述。采用卡方檢驗(yàn)比較組間多個(gè)構(gòu)成比。用非參數(shù)乘積限估計(jì)法（Kaplan-Meier 法）計(jì)算患者的腎臟平均存活時(shí)間及腎臟累計(jì)存活率，Log-Rank 法分析臨床及病理因素對(duì)腎臟預(yù)后的影響。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

共納入16 例細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 患者，其中男9 例，女7 例，年齡36.0±17.9 歲。平均初 始 24h -UPRO 4.33 ±2.22g/d，SCr 486.84 ±278.67μmol/L（表1）。新月體所占腎小球平均比例為66.77%±11.41%。

表1 16 例細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 患者基線情況±s；（Q1，Q3）

表1 16 例細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 患者基線情況±s；（Q1，Q3）

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經(jīng)腎穿刺活檢后，5 例因穿刺腎小球硬化明顯，未再予積極的免疫抑制治療，給予保守治療。7例應(yīng)用大劑量激素，予甲基強(qiáng)的松龍500mg 沖擊治療1～2 療程后，長(zhǎng)期口服醋酸潑尼松龍維持治療，用量為60mg Qd 1 個(gè)月，后逐月減量10mg，至40mg Qd 后逐月減量5mg，至25mg Qd 后再逐月減2.5mg，至10mg Qd 后維持半年以上。并口服免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺，50mg Bid）治療，其中1 例患者因療效欠佳，激素快速減量并進(jìn)入血液透析治療。4 例同時(shí)應(yīng)用激素、 環(huán)磷酰胺及血漿置換治療，其中3 例行6 次雙膜血漿置換治療，1 例行10次單膜血漿置換治療。

2.2 隨訪結(jié)果

均隨訪至2020年9月，腎臟中位生存時(shí)間為6 個(gè)月，共13 例（81.25%）患者發(fā)生終點(diǎn)事件（圖1）。9 例入院時(shí)eGFR＜15ml/min/1.73m2，其中5 例腎活檢前僅接受過(guò)血液透析治療，經(jīng)治療后1 例脫離透析，至今腎臟已存活4 個(gè)月；3 例于腎活檢前同時(shí)接受血液透析及激素沖擊治療；1 例暫時(shí)脫離透析，治療10 個(gè)月后再次發(fā)生終點(diǎn)事件。隨訪患者腎臟最長(zhǎng)存活時(shí)間為95 個(gè)月，其入院前病程1 個(gè)月，于外院即早期行經(jīng)驗(yàn)性激素沖擊治療，入院時(shí)eGFR 24.09ml/min/1.73m2，腎穿后繼續(xù)予足量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

圖1 16 例細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 患者腎臟預(yù)后的Kaplan-Meier 生存曲線

Kaplan-Meier 單因素分析提示，基線SCr＜500μmol/L、腎活檢后接受激素、環(huán)磷酰胺治療的患者預(yù)后較好 （P＜0.05），是否存在大量蛋白尿（24h-UPRO≥3.5g/d）對(duì)患者預(yù)后無(wú)明顯差異（P=0.312）。

激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組（n=7）中位生存時(shí)間為48 個(gè)月，最終6 例進(jìn)入終點(diǎn)事件；激素聯(lián)用環(huán)磷酰胺及血漿置換組（n=4）的中位生存時(shí)間為8 個(gè)月，共2 例進(jìn)入終點(diǎn)事件。2 組患者預(yù)后無(wú)顯著差異（P=0.69）。11 例應(yīng)用免疫抑制治療的患者中，8例（72.7%）出現(xiàn)藥物相關(guān)并發(fā)癥，包括重癥感染、血糖血脂代謝紊亂、消化性潰瘍、股骨頭壞死。

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn)

研究表明約40%的IgAN 患者在30～40年間可發(fā)展至終末期腎臟病[5]。IgAN 患者常表現(xiàn)為腎病水平的蛋白尿，但一般無(wú)血清白蛋白改變及水腫，較少發(fā)生腎病綜合征[6]。新月體性IgA 腎病較一般IgA 腎病嚴(yán)重，可表現(xiàn)為更高的血壓水平和尿蛋白水平[7]。本研究中患者發(fā)病年齡集中于青壯年人群，4 例＞45 歲。3 例病程＞3 個(gè)月，余均急性起病。患者尿蛋白水平均明顯高于正常范圍，24h-UPRO 均值為4.33g/d，最小值為1.55g/d。血壓水平亦高于正常范圍，平均收縮壓151.69±22.60mmHg，平均舒張壓94.56±16.87mmHg。

3.2 治療

目前國(guó)際上尚未報(bào)道與新月體性IgAN 治療相關(guān)的RCT 研究。對(duì)于細(xì)胞纖維性新月體性IgAN，尚無(wú)針對(duì)性治療的手段，通常較積極[8]，常規(guī)應(yīng)用免疫抑制治療，包括大劑量糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物[9，10]，有證據(jù)表明同時(shí)應(yīng)用血漿置換治療有效[11]，嗎替麥考酚酯等藥物亦可應(yīng)用于新月體性IgAN 的治療[12]。本研究中積極應(yīng)用免疫抑制治療的共11 例，其中聯(lián)合激素沖擊和足量環(huán)磷酰胺治療者共7 例，同時(shí)應(yīng)用血漿置換者4 例。其余5例未予積極治療的患者腎活檢病理結(jié)果顯示腎小球硬化程度重，考慮腎小球病變陳舊，腎功能逆轉(zhuǎn)可能小，遂予對(duì)癥支持治療。

3.3 預(yù)后

本組患者腎臟中位生存期僅6 個(gè)月，有8 例入院時(shí)初始SCr＞500μmol/L，僅2 例經(jīng)過(guò)治療可部分恢復(fù)腎功能，最終仍較早即開(kāi)始腎臟替代治療。與既往研究結(jié)果較一致，本研究中基線SCr＞500μmol/L 的8 例患者預(yù)后明顯更差（P=0.003）。

11 例應(yīng)用積極免疫抑制治療細(xì)胞纖維性新月體性IgAN 的患者預(yù)后較未應(yīng)用者好，后者腎小球硬化程度重，可能是導(dǎo)致其快速進(jìn)入終末期腎病的原因。9 例入院eGFR<15ml/min/1.73m2的患者中，4 例免疫抑制治療的預(yù)后顯著好于保守治療（P=0.018）。血漿置換治療對(duì)患者改善預(yù)后效果不顯著（P=0.69），可能與本研究樣本量較小或病例血漿置換不充分有關(guān)。應(yīng)用免疫抑制治療的患者腎臟存活時(shí)間更長(zhǎng)。有8 例（72.7%）出現(xiàn)藥物相關(guān)并發(fā)癥，包括重癥感染、 血糖血脂代謝紊亂、消化性潰瘍、股骨頭壞死，因此，積極的免疫抑制治療可在一定時(shí)間內(nèi)有效改善腎功能，但因并發(fā)癥較多，其獲益與治療風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎評(píng)估。