血清腫瘤標志物對胃癌患者術后復發轉移的預測價值及影響因素分析

董林，齊笛，何佳婧，李予南

三門峽市中心醫院醫學檢驗科，河南 三門峽472000

胃癌是起源于胃腸黏膜上皮的惡性腫瘤，具有明顯的地域、性別、年齡差異，好發于中老年人群，男性患病率明顯高于女性，根據2015年國家腫瘤登記中心流行病學調查數據顯示，胃癌列中國癌癥發病率和病死率的第2位，每年病死例數近50萬例。胃癌的生物學惡化程度較高，轉移擴散情況嚴重，患者多預后不佳，因此，早期預估腫瘤浸潤轉移情況對延長胃癌患者的生存期有重要意義。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是位于胃腸黏膜上皮的糖蛋白，糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）則是表達于高分子量黏蛋白上的糖類位點，二者均可與整合素家族互相結合，介導鈣非依賴性細胞間的黏附作用，其機制與腫瘤侵襲轉移密切相關。CA19-9與CA72-4均是重要的胃癌腫瘤標志物，因此，本研究探討CEA、CA19-9、CA72-4等血清腫瘤標志物與胃癌細胞浸潤轉移的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年12月三門峽市中心醫院收治的胃癌患者。納入標準：①經手術病理或胃鏡證實為胃癌，均為初次診斷；②具有典型的腹痛、反酸、惡心嘔吐等臨床癥狀；③新輔助治療前均接受血清CEA、CA19-9、CA72-4水平檢測；④病檢區域淋巴結清掃標本至少含15個淋巴結；⑤病歷資料完整。排除標準：①合并腫瘤腦轉移，或心、肝、腎等重要器官功能障礙；②合并嚴重感染；③合并其他惡性腫瘤；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤存在肢體障礙或精神障礙；⑥生存期不足6個月；⑦無法完成隨訪；⑧具有影響預后評估的因素。依據納入和排除標準，本研究共納入170例胃癌患者，其中男113例，女57例；年齡25～68歲，平均（48.52±8.69）歲；依據國際抗癌聯盟（Union of International Cancer Control，UICC）腫瘤 TNM 分期標準：Ⅰ期15例，Ⅱ期23例，Ⅲ期43例，Ⅳ期89例。

1.2 觀察指標和評價標準

①抽取所有患者空腹靜脈采血3～5 ml，3000 r/min（離心半徑15 cm）離心10 min后收集血清，采用酶免發光分析儀及配套試劑，以酶聯免疫吸附測定檢測患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平，依據UICC腫瘤TNM分期標準對170例胃癌患者進行分析，比較不同TNM分期患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平。②采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under the curve，AUC）評估 CEA、CA19-9、CA72-4對胃癌患者術后復發轉移的預測價值。③收集170例患者年齡、腫瘤大小、浸潤深度、脈管癌栓等臨床特征，行胃癌根治術后采用門診隨訪或電話隨訪等方法對所有患者進行為期2年的隨訪，隨訪截止時間為2019年12月，定期行腹部B超、X線胸片、CT及血常規等檢查，以復發轉移或隨訪截止時間為隨訪終點，統計所有胃癌患者的復發轉移情況。依據復發轉移情況，將所有胃癌患者分為復發轉移組和未復發轉移組，比較兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、浸潤深度、脈管癌栓、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平等臨床特征，胃癌患者術后復發轉移的危險因素采用多因素Logistic回歸分析。采用Cox風險回歸模型分析胃癌術后患者預后的影響因素。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不同TNM分期胃癌患者血清腫瘤標志物水平比較

不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.01），胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 不同TNM分期胃癌患者血清腫瘤標志物水平比較（± s）

2.2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平對胃癌患者術后復發轉移的評估價值

ROC曲線顯示，CEA、CA19-9、CA72-4水平預測胃癌患者術后復發轉移的AUC分別為0.830、0.683、0.725，cut-off值分別為51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml。（表 2、圖 1）

圖1 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平預測胃癌患者術后復發轉移的ROC曲線

表2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平對胃癌患者術后復發轉移的評估價值

2.3 臨床特征的比較

截至隨訪終點，170例胃癌患者中，復發轉移75例，未復發轉移95例，復發轉移率為44.12%（75/170），依據復發轉移情況，將所有胃癌患者分為復發轉移組（

n

=75）和未復發轉移組（

n

=95）。復發轉移組和未復發轉移組患者性別比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），復發轉移組和未復發轉移組患者年齡、腫瘤大小、TNM分期、浸潤深度、脈管癌栓、術后輔助治療情況、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表 3）

表3 復發轉移組和未復發轉移組胃癌患者臨床特征的比較

2.4 胃癌患者術后復發轉移影響因素的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素年齡、腫瘤大小、浸潤深度、TNM分期、脈管癌栓、術后輔助治療情況、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平作為自變量，術后復發轉移情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結果顯示，年齡不是胃癌患者術后復發轉移的獨立危險因素；浸潤深度達漿膜層、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、合并脈管癌栓、未接受術后輔助治療、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者術后復發轉移的獨立危險因素（

P

＜0.05）。（表4）

表4 胃癌患者術后復發轉移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

腫瘤細胞浸潤轉移是惡性腫瘤重要的生物學特征，亦是加重患者病情、導致患者預后不良的重要因素。目前，臨床對于腫瘤細胞浸潤轉移的機制尚未完全明確，但相關研究證實，腫瘤細胞浸潤轉移的基本模式為腫瘤細胞脫落并黏附于細胞外基質，在血管或淋巴管中隨之流動，浸潤至機體其他部位形成轉移病灶。目前，臨床已發現多種血清腫瘤標志物與細胞黏附相關，其水平可影響細胞轉移潛能。

血清腫瘤標志物是由細胞自身合成，機體對腫瘤細胞發生反應時升高的一類物質，在機體正常組織中含量極低，而在腫瘤患者血清中明顯升高。CEA是臨床常用血清腫瘤標志物，是一種多糖蛋白質，能夠在血液與組織液循環中運輸腫瘤細胞。CEA首先由結腸癌和胚胎組織中提取，CEA水平升高能夠破壞上皮組織的完整性，促進腫瘤細胞從原發病灶脫落至鄰近組織，促進腫瘤細胞的浸潤轉移，既往相關研究證實，CEA水平升高與消化系統腫瘤細胞的浸潤轉移密切相關。CA19-9是一種單涎酸神經節苷酯，最初在胰腺癌患者血清中發現，相關臨床研究表明，其與惡性腫瘤細胞浸潤轉移存在聯系，但其在消化道腫瘤中的價值仍有待進一步研究證實。CA72-4屬于高分子量糖蛋白，亦是腸道腫瘤的重要血清標志物，研究指出，3.5%的健康者、6.7%的胃腸道良性疾病、40.0%的胃腸道腫瘤和24.0%的卵巢癌患者中均可見CA72-4水平明顯升高，但有學者指出，CA72-4靈敏度并不高，需與其他血清腫瘤標志物聯合以互補運用，提高胃癌患者預后的評估臨床價值。

本研究結果表明，不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），Ⅳ期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平高于Ⅰ～Ⅲ期患者，表明胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高。此外，復發轉移組患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯高于非復發轉移組患者，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平可能與胃癌患者術后復發轉移情況有關，上述研究結果表明CEA、CA19-9、CA72-4均可能促進胃癌細胞浸潤侵襲，并有助于腫瘤細胞遠處轉移。由此可見，CEA、CA19-9、CA72-4不僅能夠提示胃癌診斷分期，還可對胃癌患者的術后轉移病灶進行動態監測，以及時有效進行干預，延長患者的生存期，改善預后。

本研究還采用ROC曲線進一步分析CEA、CA19-9、CA72-4水平對胃癌患者術后復發轉移的預測價值，結果顯示，CEA、CA19-9、CA72-4水平預測胃癌患者術后復發轉移的AUC分別為0.830、0.683、0.725，表明CA19-9、CA72-4水平對胃癌患者術后復發轉移的預測價值較低，而CEA的預測價值更高，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均可能與胃癌患者術后復發轉移有一定相關性，能夠提示腫瘤細胞浸潤轉移。本研究結果顯示，cutoff值分別為 51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml，表明高于此臨界值能夠有效預測腫瘤細胞的轉移，并據此改善診療方案，積極干預病情。本研究胃癌患者術后復發轉移影響因素的多因素Logistic分析結果顯示，浸潤深度達漿膜層、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、合并脈管癌栓、未接受術后輔助治療、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者術后復發轉移的獨立危險因素（P＜0.05），與既往文獻多認為脈管癌栓、浸潤深度與惡性腫瘤患者術后復發轉移有關相符。本研究矯正其他病理因素影響后發現，CEA、CA19-9、CA72-4水平均高于cut-off值的胃癌患者術后復發轉移風險分別是低水平患者的1.687倍、1.368倍、1.499倍，表明即使TNM分期較低，但針對CEA、CA19-9、CA72-4水平較高患者仍需密切監測病情并積極治療。

綜上所述，CEA、CA19-9、CA72-4水平與腫瘤細胞浸潤轉移有關，可用于臨床預測胃癌患者術后復發轉移情況，篩選高危人群。