原發灶姑息放療對未接受原發灶手術的局部晚期或遠處轉移性胃癌患者遠期生存影響的多中心、回顧性研究△

華麗，陳紹俊#，陳海輝，梁世雄

1柳州市工人醫院腫瘤科，廣西柳州545005

2廣西醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，南寧530022

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，手術是唯一可根治的治療手段，但超過半數的患者在就診時已達到中晚期。未接受或無法接受根治性手術的胃癌患者，接受姑息化療的中位總生存期（overall survial，OS）為 7.9～13.8 個月。有研究表明，姑息性切除術可延長胃癌患者的生存期，但放療是否可獲得生存獲益，仍缺乏明確證據。本研究回顧性分析未接受原發灶手術治療的局部晚期或轉移性胃癌患者的臨床特征，探討原發灶姑息放療對患者生存情況的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年1月柳州市工人醫院和廣西醫科大學附屬腫瘤醫院收治的未接受原發灶手術治療的局部晚期或轉移性胃癌患者。納入標準：①均經病理學檢查確診為胃癌，Lauren分型為腸型；②至少有1個可測量病灶；③不愿或無法手術的局部晚期或轉移性胃癌；④接受原發灶姑息放療和全身化療。排除標準：①患有其他腫瘤；②具有癥狀的中樞神經系統轉移，或難以控制的腹腔積液、黃疸；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分＞2分；④缺乏完整隨訪資料。依據納入和排除標準，本研究共納入126例未接受原發灶手術或轉移性胃癌患者，其中男78例，女48例；年齡29～77歲，中位年齡61歲，＜60歲54例，≥60歲72例；T分期：T期18例，T期11例，T期44例，T期53例；N分期：N期12例，N期16例，N期98例；M分期：M期33例，M期93例；病理類型：腺癌66例，黏液腺癌15例，印戒細胞癌14例，未分化癌22例，混合細胞癌9例；對初始化療有反應94例，對初始化療無反應32例；PS評分：0～1分87例，2分39例；無遠處轉移33例，寡轉移（指轉移器官≤2個，總轉移數目≤5個）45例，多發轉移48例；轉移器官數目：0個33例，1個49例，≥2個44例（其中肝轉移44例，肺轉移19例，腹膜及腹腔淋巴結轉移39例，骨轉移20例，盆腔轉移13例，其他部位10例）。

1.2 放化療方法

1.2.1 原發灶姑息放療126例患者均接受CT定位掃描，掃描前2～4 h禁食，患者取仰臥位，雙臂上舉抱頭，用體部熱塑膜固定體位，掃描層間距為5 mm，掃描范圍從膈上5 mm至臍水平。靶區勾畫：CT掃描圖像通過VARIAN局域網傳輸至VARIAN三維治療計劃系統，并在系統上進行靶區、周圍重要器官（脊髓、肝臟、雙側腎臟、治療區域小腸、十二指腸及心臟）的逐層勾畫。放療靶區需結合CT、MRI及胃鏡檢查以明確腫瘤具體位置，由具有放療資質的主治醫師獨立勾畫靶區，并由2名副主任醫師及以上職稱的放療專業醫師共同審核、修改。放療范圍只包括可見的大體腫瘤，即原發灶大體腫瘤靶區（gross target volume，GTV）及轉移區域淋巴結大體腫瘤靶區（gross tumor volume of metastatic regional lymph node，GTVnd），不做淋巴引流區的預防照射。GTV和GTVnd相應在前后、左右、上下均外放5 mm形成計劃靶區（planning target volume，PTV）。所有患者均接受三維適形調強放療，完成放療計劃后，再由1名放療專業的副主任醫師通過劑量體積直方圖（dose volume histograms DVH）對危及器官的照射劑量及靶區適形度進行評價、審核。放療總劑量為45.0～50.4 Gy，單次照射劑量為1.8～2.0 Gy，每周5次，共25～28次，照射劑量完成度＞90%。

1.2.2 全身化療126例患者均接受至少過2個周期以上以鉑類藥物為基礎的化療，化療可在原發灶放療前后進行。化療劑量根據體表面積計算，70歲以上且機體狀況較差的患者，可以根據患者的實際情況，在標準劑量的基礎上下調15%～20%。化療方案包括：奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案、奧沙利鉑+卡培他濱（CAPOX）方案、順鉑+替吉奧（SP）方案、奧沙利鉑+雷替曲塞。

1.3 隨訪

采用電話隨訪的方法對126例患者進行隨訪，隨訪截止時間為2019年8月，觀察患者的預后情況，包括OS、無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數據進行統計分析，采用Graph Pad Prism 8.2軟件繪制生存曲線，Stata 15軟件繪制森林圖，通過Kaplan-Meier法觀察患者的生存情況，采用Cox回歸模型分析影響OS的相關因素；以P＜0.05為差異統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況

126例未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者，隨訪時間為6～42個月，中位隨訪35個月；OS為5～42個月，中位OS為18個月；PFS為2～28個月，中位PFS為10個月；1、2、3年累積生存率分別為57.8%、37.3%和20.6%。（圖1、圖2）

圖1 126例未接受原發灶手術的局部晚期或遠處轉移胃癌患者的OS曲線

圖2 126例未接受原發灶手術的局部晚期或遠處轉移胃癌患者的PFS曲線

2.2 未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者OS單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、N分期、M分期、對初始化療的反應、PS評分、轉移類型和轉移器官數目均可能是影響未接受原發灶手術局部晚期或轉移性胃癌患者OS的因素（P＜0.05）。轉移性胃癌分層分析結果顯示，寡轉移患者的OS較多發彌漫性轉移的患者明顯延長（HR=15.028，95%CI：7.000～32.260，

P

=0.000）。（表 1、圖3）

表1 未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者OS單因素分析（ n=126）

圖3 126例未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者OS相關因素森林圖

2.3 未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者OS多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素即年齡、N分期、M分期、對初始化療的反應、PS評分、轉移類型和轉移器官數目作為自變量，以患者OS作為因變量進行Cox回歸模型分析，結果顯示，N分期、M分期、對初始化療反應情況、轉移類型均是患者OS的影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 126例未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者OS多因素分析

3 討論

單純系統性地全身治療缺點為局部控制不足，目前，全程管理的綜合治療模式理念強調系統治療的同時進行局部治療，如晚期肝轉移直腸癌對直腸原發灶進行局部切除，對有遠處轉移的晚期腎癌患者的腎臟原發腫瘤進行局部手術切除，原發灶局部治療可在單純系統性治療的基礎上進一步延長晚期惡性腫瘤患者的生存期。越來越多的研究探討Ⅳ期非小細胞肺癌及食管癌患者進行姑息放療，顯示出對原發灶姑息放療在遠期生存上獲益的價值。對于未接受手術局部晚期或遠處轉移的胃癌，能否借鑒與復制Ⅳ期肺癌及食管癌的成功經驗，值得進一步研究。

既往對胃癌姑息放療的研究多為回顧性、小樣本研究，甚至部分研究是基于傳統二維放療時代的研究，對放療的生物有效劑量及劑量分割、靶區范圍沒有達成共識，影響了對放療效果的判定，因此，缺乏足夠的循證醫學證據支持姑息放療對晚期胃癌的臨床價值。Saikawa等的前瞻性研究，共納入30例進展期胃癌患者，其中ⅢB期1例，Ⅳ期29例，所有患者均接受40 Gy/20 f常規二維放療，結果顯示，同步放化療患者的中位OS為25個月，總有效率為65.5%。2000年，梅奧診所回顧性分析60例不可手術的局部晚期或局部復發與接受R切除的胃癌患者的病歷資料，所有患者針對原發灶腫瘤及淋巴引流區域的放療劑量為39.8～57.6 Gy，中位劑量為48.6 Gy，其中28例患者放療為每天1次，16例患者接受了每天2次的加速超分割放療（1.5～1.7 Gy），另13例患者同時接受了外照射及術中放療（10～20 Gy，中位15 Gy），結果顯示，所有患者中位OS為11.6個月。2008年安德森癌癥中心的回顧性研究顯示，37例晚期胃癌患者中，27例為Ⅳ期，姑息放療劑量為35 Gy/14 f，放化療與單純放療患者的6個月生存率分別為50%、23%（

P

=0.08）。2012年安德森癌癥中心再次回顧性分析了該中心對于不可手術或手術禁忌或拒絕手術66例晚期胃癌患者的病歷資料，放療劑量為45 Gy/25 f或50.4 Gy/28 f，所有患者放化療中位OS為14.5個月，3年生存率為22.6%。

上述研究表明，單純放療對晚期胃癌治療效果較差，放化聯合患者的生存獲益高于單純放療，而通過患者篩選，選擇對化療有反應、生物學行為相對較好、轉移病灶較為局限的患者，在全身化療對控制疾病的前提下，通過對原發灶姑息放療，有望進一步延長晚期胃癌患者的生存期。本研究結果表明，那些對初始化療有反應的患者容易達到疾病穩定或緩解，同時只有1處轉移灶或轉移灶較為局限患者的生存期明顯延長，但多發或彌漫性轉移的患者的病情進展迅速，并不能從原發灶姑息放療中獲益。而對于合并基礎疾病或年紀較大的老年患者，手術風險較大或患者不愿接受手術，放療相對于有創性的手術而言，對于自身身體條件選擇及體能狀況要求并不那么高，且在預計患者生存期有限的情況下，有創的手術操作通常沒有益處。姑息放療通過小范圍的照射，在不明顯增加治療不良反應的同時，局部癥狀的控制、改善，有可能延長患者的OS。張琰君等對68例高齡（年齡54～83歲，平均64歲）中晚期接受三維適形放療（總劑量45～55 Gy）的胃癌患者進行長期隨訪，結果顯示，放療后完全緩解率為16.2%（11/68），部分緩解率為61.7%（42/68），中位OS為13.5個月，僅有4.4%（3/68）的患者有輕中度胃痛，表明年齡不應成為放療的禁忌證，通過姑息放療，可改善未接受手術的高齡患者的生存情況，且不良反應輕微，患者耐受性良好。

胃癌原發灶的姑息放療，在當今放療技術迅猛發展的時代背景下，調強放療使患者接受到更個體化、精確治療的同時，通過高選擇患者，能有望使生存延長獲得可能。但如何篩選患者，姑息放療靶區及劑量的設定，同步化療的選擇，這些存在的問題仍需在放療領域更多的關注，以及需要前瞻性、設計良好的臨床研究去進一步的求證，來獲取到更多高級別循證醫學證據的支持。

綜上所述，通過對胃癌患者的高選擇、有效篩選，初步顯示，原發灶姑息放療在未接受原發灶手術的局部晚期或轉移性胃癌患者的治療中具有應用價值，提供來自真實世界研究數據的支持。尤其是那些對初始化療反應良好且為寡轉移的胃癌患者，可獲得生存延長的獲益。