貝達喹啉治療耐多藥結核病的安全性與有效性的系統評價

李曉明

（撫順市第四醫院，遼寧 撫順 113123）

結核病是指由結核桿菌感染引起的慢性傳染病，多發于青少年。約80%的結核病發生在肺部，其他部位也可繼發感染，如皮膚、腦膜、腹膜、頸淋巴、腸、骨骼等。該疾病主要通過呼吸道傳播，患者常有乏力、低熱、咳嗽、咯血等臨床表現，嚴重威脅患者的身體健康和生活質量。臨床在治療結核病期間，患者未服用全部藥物、治療方案不恰當、治療藥物質量不佳或中斷等因素均可導致耐藥突變產生，使結核分支桿菌成為耐藥菌株，敏感菌被殺死后，耐藥突變菌變為優勢菌株，從而產生耐藥性。貝達喹啉為二芳基喹啉類化合物，可通過與結核桿菌ATP酶特異性結合，消耗結核桿菌能力，從而達到抑菌的效果，抗結核桿菌作用較強。本研究通過收集相關采用貝達喹啉治療耐多藥性結核病的研究文獻，對其安全性與有效性進行薈萃分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準 選取貝達喹啉治療耐藥性結核病的隨機對照試驗研究文獻為研究對象，患者均為耐藥性結核病，無肝腎功能損傷，性別、種族、國籍不限，年齡＞18歲，對照組患者采用常規最優背景方案治療，觀察組患者采用貝達喹啉聯合最優背景方案治療；均以治愈率、痰菌轉陰率、不良反應及病死率為結局的評價指標。

1.1.2 排除標準 非隨機對照試驗、綜述文獻；患者伴有并發癥的文獻、數據不全文獻等。

1.2 文獻檢索方法 檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、百度學術數據庫、Embase數據庫、PubMed數據庫、the Cochrane Library數據庫等。中文檢索詞包括“結核病”、“耐多藥性結核病”、“貝達喹啉”、“應用價值及安全性”、“隨機對照試驗”。英文檢索詞包括“Beta quinoline”、“Multi-drug resistant tuberculosis”、“MDR-TB”、“bacillary phthisis”、“Random controlled trial”、“Random contrast reality”、“Application value and security”。

1.3 數據提取及方法學質量評價 對選取的文獻數據進行提取及方法學質量評價，提取數據包括文獻發表信息（文獻作者、發表期刊、發表時間等）、試驗對象（年齡、性別、例數等）、治療方案（研究所用藥品、方案、劑量、療程等）、結局指標（治愈率、痰菌轉陰率、不良反應、病死率），由2名研究者采用Jadad量表和Cochrane系統評價員手冊對提取文獻進行方法學質量評價，若意見不一致時，可征求第3名研究者意見。

1.4 統計學方法 將數據納入Rev Man 5.3軟件進行分析，I2≥50%，P≤0.05表明研究間存在異質性，采用隨機效應模型合并分析：I2＜50%，P＞0.05表明研究間無異質性，采用固定效應模型對數據進行合并分析，效應尺度選擇相對危險度（RR），計算95%置信區間。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出中文相關文獻文獻20篇，英文文獻520篇（總計540篇），通過閱讀文獻后排除相關文獻，最終納入3篇文獻[1-3]，納入文獻均為Ⅱ期臨床試驗，試驗對象共179例，其中2篇文獻[4-5]為同一研究。見表1。

表1 納入文獻基本特征及方法學質量評價

2.2 薈萃分析結果

2.2.1 兩組患者痰菌轉陰率對比 2篇[5-6]文獻報道了痰菌轉陰率，異質性分析后顯示研究間無異質性（I2=0%，P＜0.00001），薈萃分析結果為HR=0.42，95%置信區間為0.29～0.61，P＜0.00001。觀察組患者痰菌轉陰時間顯著短于對照組（P＜0.05）。痰菌轉陰率分析結果為RR=1.33，95%置信區間為1.09～1.62，P=0.006，表明觀察組患者痰菌轉陰率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.2.2 兩組患者治愈率對比 2篇文獻[7-8]報道了治愈率，異質性分析后顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.02），薈萃分析結果為RR=0.82，95%置信區間為0.55～1.23，P=0.34，表明兩組患者治愈率比較無差異（P＞0.05）。

2.2.3 兩組患者不良反應發生率對比 兩組患者的不良反應均為頭痛、胃腸道反應、關節肌肉酸痛等（P＞0.05）。但研究文獻無綜合數據結果，由于以上不良反應也出現在最優背景治療方案中，因此無法說明不良反應與使用貝達喹啉有關，具體有待進一步研究。

2.2.4 兩組患者病死率對比 2篇文獻[5,9]報道了病死率，異質性分析后顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.02），采用固定效應模型薈萃分析后顯示RR=0.22，95%置信區間為0.06～0.82，P=0.02，表明觀察組患者病死率明顯高于對照組（P＜0.05）。

3 討 論

耐多藥性結核病是臨床中常見的傳染病，是指對利福平、異煙肼等一線抗結核藥物2種或2種以上藥物同時產生耐藥性的結核病。耐多藥性結核病具有治療周期長、治療難度大、病死率高、治療費用高等特點。據世界衛生組織統計，全世界2017年結核病發病人數為1 000萬左右，其中約60萬左右的患者對抗結核藥物產生耐藥性，耐多藥性患者約49萬左右，對人類身心健康及生活質量造成嚴重威脅，因此，尋找有效的治療耐多藥性結核病的藥物尤為緊迫。

本研究納入的貝達喹啉治療耐多藥性結核病的隨機對照試驗中，治療方案對照組均為最優背景治療方案，觀察組均為貝達喹啉治療24周停藥后使用最佳背景治療方案進行維持治療，分別對兩組患者的痰菌轉陰時間、痰菌轉陰率、治愈率、不良反應發生率和病死率進行分析，結果顯示，觀察組患者痰菌轉陰時間顯著短于對照組，痰菌轉陰率顯著高于對照組（P＜0.05），兩組患者的治愈率、不良反應發生率對比無差異（P＞0.05）。經長期隨訪后發現，觀察組病死率顯著高于對照組，但在治療第8周時，2篇文獻研究中均未出現死亡病例，于治療24周時發生1例死亡病例，其余死亡病例均發生在治療24周以后，由于死亡時間的不同，因此病死率較難說明與使用貝達喹啉有關。本研究仍存在一定局限性，納入研究文獻對象過少、此2項研究均為同一發起者，且均為Ⅱ期臨床試驗，Ⅱ期臨床試驗并不能保證Ⅲ期試驗也可以成功。

綜上所述，評價貝達喹啉的安全性和有效性仍需大量樣本、高質量、多區域、多國家、多中心的臨床試驗，以期為貝達喹啉的臨床效果提供循證醫學依據。