建立預測射血分數保留心力衰竭病人 1年內再入院風險的列線圖模型

朱曙光，張愛雄

作者單位：馬鞍山十七冶醫院心血管內科，安徽 馬鞍山 243000

射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一組以心臟舒張功能異常為主的臨床綜合征。國內外最新研究表明，HFpEF 在整體人群中的患病率超過 1.6%，且伴隨人口老齡化呈現逐年快速增加的趨勢。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》中明確指出，HFpEF 病人的病理生理機制因其基礎心血管疾病及合并癥的不同而存在巨大差異，故其臨床預后存在顯著的不確定性。因此，了解 HFpEF 病人再入院的危險因素并及早進行干預具有重要臨床和社會價值。本研究擬通過研究 301例HFpEF 病人的臨床資料，分析其中 61例病人在出院后 1年內再入院的獨立危險因素并建立預測再入院的列線圖模型，為臨床評估 HFpEF 病人再入院風險及盡早實施干預措施提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2016年 1月至 2019年 1月在馬鞍山十七冶醫院住院治療的 301例HFpEF 病人的臨床資料 ，年齡（74.64±7.52）歲 ，男 166例，女 135例，根據好轉出院 1年內是否因心力衰竭再次入院分為再入院組（61例）和非再入院組（240例）。入組標準：（1）因心力衰竭入住馬鞍山十七冶醫院并符合《中 國心 力 衰竭 診斷和 治療指 南 2018》中 關于HFpEF 的診斷標準；（2）NYHA 心功能在Ⅱ～Ⅳ級之間；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并先天性心臟疾病人；（2）合并嚴重肝腎腦等重要臟器終末期疾病人；（3）合并惡性腫瘤者；（4）臨床資料不完整者；（5）失訪或因其他疾病死亡病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法

1.2.1 研 究 指標及隨訪 本 研 究所有病例資料均來源于醫院信息管理系統（HIS），根據納排標準在所有病例隨訪結束后最終納入 301 份病例資料，查閱相關文獻，初定影響病人分組的影響因素包括性別 、年齡 、體質量指數（BMI）、紐約心功能分級（NYHA）、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、房顫、卒中、慢性腎功能不全（CKD）、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺動脈高壓（PH）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）∕血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）服用史、β 受體阻斷劑服用史、貧血、入院時心率等；兩組病人實驗室指標：如 N 型末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇、血尿酸 、同型半 胱氨酸（Hcy）、左室射血分數（LVEF）、左心房內徑（LAD）、左 室舒 張 末期內 徑（LVEDd）、左室后壁厚度（LVPWT）等。所有病人血化驗指標均在入院后 24 h 內抽取靜脈血送檢，超聲心動圖檢查于入院 48 h 內完成。所有病人好轉出院時均建立隨訪檔案，定期門診及電話隨訪，以 1年內再次因心衰入院（包括本院和其他醫院）或者 1年時間為隨訪終點。

1.2.2 列線圖模型建立與驗證 通過單因素分析篩選出 HFpEF 病人 1年內再入院的危險因素，隨后采用 logistic 回歸分析篩選出 HFpEF 病人 1年內再入院的獨立危險因素；根據上述獨立危險因素建立預測 HFpEF 病人 1年內再入院風險的列線圖模型，并對該模型進行驗證。

2 結果

2.1 病人出院后 1年內再入院情況

所有 301例病人經治療后癥狀明顯好轉出院，61例病人在出院 1年內的不同時間段因心力衰竭再次入院 ，占 比20.27%。其中 24（39.34%）例病人在出院 6 個月內再入院，剩余 37（60.66%）例病人在 6～12 個月之間再次入院。

2.2 出院后 1年內再入院的危險因素

單因素分析結果顯示，病人 1年內因心力衰竭再入院的危險因素有 BMI、合并高血壓、房顫、PH、CKD、貧血，入院 時 心 率 、NT-proBNP、LVEDd（

P

＜0.05），具 體 見 表1，2；將上述危險因素納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示：合并房顫、CKD、貧血、PH 是 HFpEF 病人1年內再入院獨立危險因素（

P

＜0.05），具體見表3。

表1 兩組射血分數保留心力衰竭病人臨床指標的單因素分析結果

2.3 列線圖模型的建立與驗證

根據多因素 logistic 回歸分析的結果建立 HFpEF 病人 1年內再入院風險的列線圖預測模型，合并房顫為 52.5 分，合并CKD 為 100 分，合并貧血 為 80 分，合并 PH 為 75 分，具體見圖1；隨后對模型行 Bootstrap 自抽樣法驗證 1 000 次，可見預測值與實際觀測值基本一致，說明本列線圖模型一致性良好，具體見圖2；計算出該模型C-index 為 0.842（95%

CI

：0.789～0.894），說明本研究所建立的列線圖模型具有良好的區分度 。 模 型ROC 曲線下面積為 0.842，提示預測模型預測效能良好，具體見圖3。

3 討論

HFpEF 被認為是射血分數降低的心力衰竭的前期表現，治療方案以治療原發病及合并癥為主。一項前瞻性的全國多中心隊列研究表明，9.6% 的HFpEF 病人1年后 LVEF 會降至50%以下 ，且 由LVEF 下降所致的不良結局幾乎與 β 受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物的應用無顯著關聯。本研究結果同樣提示相同藥物服用對于 HFpEF 病人 1年內再入院無明顯影響，合并房顫、CKD、貧血以 及 PH 是 HFpEF 病人1年內再入院獨立危險因素。

表2 兩組射血分數保留心力衰竭病人實驗室指標的單因素分析結果

表3 兩組射血分數保留心力衰竭病人多因素 logistic 回歸分析結果

既往研究提示 HFpEF 病人中女性占比高于男性，本研究中女性病人共有 166（55.15%）例，比例與上述研究相似，提示本地區流行病學特點及樣本量與整體相似。

圖1 預測射血分數保留心力衰竭病人 1年內再入院風險的列線圖模型

圖2 模型校準圖形

圖3 列線圖預測模型的 ROC 曲線

心房顫動是心力衰竭最常見的合并癥之一。本研究中 57.14% 病人合并有房顫，與相關報道類似。一直以來，HF 和房顫之間的關系都是研究的熱點問題，單發的房顫可以通過心動過速性心肌病及血流動力學紊亂導致 HF，而 HF 所引起的心臟傳導異常、心肌電學重構、心房纖維改變均能誘發房顫，可以說兩者互為因果。 本研究再入院組有68.85% 的 病人合并房顫 ，顯著高于非再入院組（54.17%），本研究結果也提示房顫可以顯著增加HFpEF 病人 1年內再入院風險。瑞典一項 HF 合并房顫研究表明，HF 伴有房顫的病人不能合理地接受口服抗凝藥物，主要是因為出血風險對治療決策的影響大于中風風險。在傳統抗凝及控制心室率治療的基礎上，心衰病人應用植入性電子監測裝置早期發現房顫并治療可以顯著降低卒中風險。HFpEF 合并房顫病人應當嚴格控制心室率及凝血功能，必要時增加門診隨訪頻率以降低再入院率。

CKD 在 HFpEF 病人中很常見 ，本研究中28.90% 的心衰病人合并 CKD，與相關研究結果相似。心衰病人因腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活導致腎臟負荷明顯增加，會加劇腎功能惡化，腎功能下降則會升高血尿酸、Hcy 等物質的水平，進而增加心臟毒性作用。本研究提示長期 CKD 會增加HFpEF 病人再入院率，故早期干預腎損害對于心衰尤其是 HFpEF 病人的預后有重要意義。HF 病人合并貧血并不少見，可能與腎臟 EPO 分泌減少關系密切。有研究經過長期隨訪得出結論，HF 病人合并貧血的死亡率遠高于未合并貧血病人，本研究中貧血病人 1年內再入院率（25.49%）同樣顯著高于非貧血病人（14.86%）。大量研究表明貧血改善對于心衰病人心功能影響有限，貧血治療效果欠佳往往提示心衰病人遠期預后不良。提示 HFpEF 合并貧血的病人需要積極尋找貧血病因并及時糾正，以減少再入院次數。

心臟彩超是臨床評估和診斷心衰病人心功能的重要手段。雖 LVEDd 在兩組之間差異有統計學意義（

P

＜0.05），然而兩組均數未超過正常值上限，故經課題組討論后認為臨床意義不顯著，不予納入回歸分析中進一步分析。左心室舒張末期壓力大小與肺動脈壓力聯系密切，PH 同樣是本研究中 1年內再入院的獨立危險因素，然而 PH 在單純左心衰竭與全心衰竭病人中價值有顯著差異。為了明確合并 PH 的 HFpEF 病人的血流動力學特征及預后，一項中位隨訪時間長達 1 578 d 的隊列研究結果提示其 1年死亡率為 23.6%，而 5年死亡率更是高達 48.2%，且跨肺壓力梯度、肺血管阻力和舒張壓梯度是病人死亡率和再住院率的預測指標。然而研究中所用到的右心室導管監測對于一般市級醫院來說可行性欠佳。因此，對于 PH 的 HFpEF 病人需要積極干預 PH。列線圖是統計學中回歸方程的一種可視化形態，能夠個體化預測病人發生臨床事件的風險，并且讓整體預測過程更加直觀 ，方便臨床醫生 操作。本研究聯合房顫、CKD、貧血以及 PH 等 4 項射血分數保留心衰病人出院 1年內再入院的獨立危險因素建立了列線圖預測模型。對該模型行 Bootstrap 內部驗證法，實測值同預測值基本一致，提示該列線圖預測模型一致性良好；計算出 C-index 為0.842（95%

CI

：0.789～0.894），提示 該模型在區分度方面表現良好 。 預測模型ROC 曲線下面積為0.842，提示模型整體預測效能高。

綜上所述，合并房顫、CKD、貧血以及 PH 的 HFpEF 病人 1年內再入院風險顯著升高，基于上述獨立危險因素建立的列線圖模型能夠有效預測 HFpEF 病人 1年內再入院的發生概率，具有臨床應用價值。然而，受限于單中心樣本量較少及隨訪時間較短等因素，導致再入院組樣本量有限，有模型過擬合的風險，故本列線圖模型需要通過多中心、大樣本數據的外部驗證和調整以進一步提升預測能力。