高尿酸血癥對未透析慢性腎臟病殘余腎功能的影響及非布司他的保護效果分析

徐涵

作者單位：滁州市第一人民醫院腎臟內科，安徽 滁州 239000

慢性腎臟病（CKD）是以尿蛋白排泄增加和腎功能進行性減退為主要病生理表現的慢性代謝性疾病。隨著腎臟疾病進展，腎功能減退及腎小球濾過率（GER）降低，腎臟對尿酸的排泄異常，可導致血尿酸升高，長此以往并將引發高尿酸血癥（HUA），因此臨床上 CKD 合并 HUA 病例并不鮮見。已有研究證實，HUA 是引起 CKD 的高危致病因素。對此類病人，HUA 的發生直接加重腎臟疾病進展，促進疾病向終末期發展，使病人接受腎臟替代治療的風險增加。非布司他是一類降尿酸治療藥。本研究分析 HUA 對未透析 CKD 病人殘余腎功能的影響及非布司他對腎功能的保護效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入 2017年 8月至 2018年8月于滁州市第一人民醫院腎病科住院的未透析CKD 病人 188例，其中合并 HUA 者 86例，無 HUA 者102例。參照《中國慢性腎臟病病人合并高尿酸血癥診治專家共識》中 CKD、HUA 診斷標準。納入標準：①年齡≥18歲；②神志清楚，病例資料完整；③病人知情，自愿參與研究。排除標準：①已行血液透析、腹膜透析、腎移植治療者；②藥物、腫瘤、血液系統病變等繼發性 HUA；③急性痛風發作期；④合并嚴重心臟疾病、肝功能不全、免疫、呼吸系統等疾病；⑤嚴重水電解質、酸堿平衡紊亂；⑥治療藥物過敏；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧治療依從性差，中途退出者。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。對合并 HUA 者的 86例根據治療方法不同分為非布司他組（46例）和別嘌醇組（40例），合并HUA 組和無 HUA 組、非布司他組和別嘌醇組的性別、年齡等基線資料比較均差異無統計學意義（

P

＞0.05）。見表1，2。

表1 合并高尿酸血癥（HUA）組和無 HUA 組基線資料比較

表2 非布司他組和別嘌醇組的基線資料比較

1.2 治療方法

病人均接受常規治療，包括保持低嘌呤、低蛋白、低鹽飲食、促紅細胞生長素糾正貧血、β 受體阻滯劑降壓等藥物治療，并糾正電解質平衡。別嘌醇組給予別嘌醇片（上海信誼萬象藥業股份有限公司 ，批號 H31020334，批次 05161001）口服，50 毫克∕次，2 次∕天，治療 1周后根據病人病情每周 遞 增 50～100 mg。 非布司他組給予非布司他片（ 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司 ，批號H20130058，批次 16127191、1803736）口 服 ，40 mg∕d，1 次∕天，兩周后若血尿酸水平仍未達標則調整為80 mg∕d。4周為 1 個療程，持續治療 6 個療程。治療期間持續關注病人血壓、尿蛋白定量情況、原發病控制情況及貧血控制情況。

1.3 觀察指標

采用 BD7500 型全自動生化分析儀分別檢測合并 HUA 組和無 HUA 組入組時的空腹血尿酸水平及腎功能指標［血清肌酐、血尿素氮］，估算腎小球濾過率（eGFR）根據簡化 MDRD 方程計算。采用同一儀器和方法分別檢測非布司他組和別嘌醇組治療前后的血尿酸水平及腎功能指標，并檢測血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平的變化。

1.4 療效標準

參照《原發性痛風診斷和治療指南》評估療效。顯效：血尿酸水平較治療前降低≥25%；有效：血尿酸水平較治療前降低 15%～25%；無效：血尿酸水平較治療前降低不足 15%，或有持續惡化趨勢。

2 結果

2.1 合并 HUA 組和無 HUA 組的血尿酸水平及腎功能指標比較

合并 HUA 組病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著高于無 HUA 組，eGFR 水平顯著低于無 HUA 組（均

P

＜0.05）。見表3。

2.2 合并 HUA 的病人血尿酸水平與腎功能指標的關系

Pearson 相關性分析顯示，合并 HUA 的病人血尿酸水平與 eGFR 負相關（

r

=-0.526，

P

＜0.05），與血尿素氮、血清肌酐水平正相關（

r

=0.422、0.398，

P

＜0.05）。

2.3 非布司他組和別嘌醇組的治療效果比較

非布司他組的治療有效率顯著高于別嘌醇組（

P

＜0.05）。見表4。

2.4 非布司他組和別嘌醇組的腎功能指標比較

兩組治療前的腎功能指標比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后非布司他組的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著低于別嘌醇組，eGFR 水平顯著高于別嘌醇組（

P

＜0.05）。見表5。

表3 合并高尿酸血癥（HUA）組和無 HUA 組的血尿酸水平及腎功能指標比較

表4 非布司他組和別嘌醇組的治療效果比較

2.5 非布司他組和別嘌醇組的其他觀察指標比較

非布司他組和別嘌醇組治療前后的白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較，均差異無統計學意義（

P

＞0.05）。見表6。

3 討論

目前已有大量研究顯示，在動物模型、健康人、高血壓、糖尿病及 CKD 病人中血尿酸水平升高都是腎功能損害的獨立危險因素，HUA 在 CKD 的發生發展中具重要作用。日本沖繩縣綜合健康維護協會開展的一項大規模篩查研究對年齡超過 20歲的48 177 名篩查者進行調查發現：血尿酸≥7.0 mg∕dL的男性發展為終末期腎病（ESRD）的風險約為正常男性的 4 倍，血尿酸≥6.0 mg∕dL 的女性發展為 ESRD的風險約為正常女性的 9 倍。Obermayr 等分析了 21 475 名健康志愿者隨訪 7年的數據發現：血尿酸水平輕微升高（7.0～8.9 mg∕dL）者發生腎臟疾病的風險增加近一倍，而血尿酸水平明顯升高（≥9.0 mg∕dL）時發生腎臟疾病的風險增加了兩倍，即使在調整了 eGFR 基線、性別、年齡、抗高血壓藥物和代謝綜合征成分（血糖、三酰甘油和血壓等）之后，腎臟疾病風險的增加仍然顯著，腎臟疾病發生的風險與尿酸水平大致呈線性增加。本研究結果亦證實，合并 HUA 組病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著高于無 HUA 組，eGFR 水平顯著低于無 HUA組，Pearson 相關性分析顯示合并 HUA 的病人血尿酸水平與 eGFR 負相關，與血尿素氮、血清肌酐水平正相關，提示合并 HUA 可對 CKD 病人的殘余腎功能造成損害，加快腎臟疾 病進展。分析其原因在于：HUA 可使尿酸鹽沉積于腎小管和腎間質，大量尿蛋白刺激系膜細胞，引起細胞增生、基質增多及腎血管收縮，激活腎素-血管緊張素（RAS）系統，導致間質纖維化及腎小動脈高壓，從而導致腎功能受損；且尿蛋白大量丟失還可影響機體的代謝和免疫功能。還有學者認為 HUA 可作為 CKD 進展的獨立因素的原因與間質性腎炎合并腎結石、可溶性尿酸的腎毒性 、介導氧化應激和炎癥反應等機制有關。

已有大量研究證實降尿酸治療可有效延緩CKD 進展。別嘌醇片是降尿酸治療的經典藥物，Siu 等前瞻性研究發現應用別嘌醇片治療 1年后，治療組病人血尿酸水平明顯降低，且 84% 的病人腎功能維持穩定，而未給予別嘌醇片治療的對照組僅 53.8 的病人腎功能維持穩定，提示別嘌醇片可通過降低尿酸延緩 CKD 進展。但近年來有學者指出，別嘌醇片在發揮降尿酸作用的同時也會影響嘌呤、嘧啶代謝其他酶活性，可能誘發相關超敏反應及發熱、皮疹等不良反應，劑量指南推薦基于肌酐清除率進行劑量調整，對于腎功能損害的病人日劑量超過 300 mg 可能導致別嘌醇超敏反應綜合征。非布司他是非嘌呤類高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要經肝臟代謝，對輕中度腎功能不全者的安全性較高，無須減量，可抑制還原型、氧化型黃嘌呤氧化酶，形成較穩定的藥物-酶復合物，降尿酸作用明顯且作用迅速。Sakai 等對別嘌醇片治療無效的 HUA 病人采用非布司他治療，結果發現病人不僅血尿酸明顯降低，且 eGFR 也較基線水平有了明顯提高，提示非布司他可有效降低血清尿酸濃度，并可能抑制腎功能的進行性下降。此后有系統性分析研究發現 HUA 病人應用非布司他治療可獲得較別嘌醇片更強的降尿酸效果及更低的不良反應發生率。Tanaka 等對 CKD 3 期伴 HUA 病人的治療研究還發現，非布司他治療 12周后腎肝型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）、尿白蛋白、尿 β2 微球蛋白均得到顯著改善，可有效保護腎臟，改善病人腎功能。本研究結果也顯示治療后非布司他組的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著低于別嘌醇組，eGFR水平顯著高于別嘌醇組，提示非布司他可減少腎間質纖維化形成，發揮腎臟保護作用，其腎臟保護作用可能優于別嘌醇，且非布司他對蛋白尿的有利影響似乎與其強降尿酸作用有關，其作用原因可能是非布司他降低血尿酸，提高抗氧化作用，阻止入球小動脈壁肥厚和腎間質纖維化，延緩 GER 降低速度，從而保護了病人的殘余腎臟功能。但對于小樣本的短期研究來說，eGFR 水平變化不是最佳的研究終點，這一結論還需在后期采集更大樣本量后持續補充及完善。此外本研究還發現，非布司他組和別嘌醇組治療前后的白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較均差異無統計學意義，提示應用非布司他治療并不會對病人營養狀況及血脂水平造成明顯影響。

表5 非布司他組和別嘌醇組的腎功能指標比較

表6 非布司他組和別嘌醇組的其他觀察指標比較

綜上所述，HUA 可對未透析 CKD 病人殘余腎功能造成嚴重影響，而采用非布司他積極降尿酸治療有助于保護病人腎功能，或可延緩 CKD 進展。