非布司他治療老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥療效及對尿酸的影響

陳宇，周振昭，許運承，陳廣興

作者單位：深圳市寶安區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣東 深圳 518000

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是 2 型糖尿病病人常見的并發(fā)癥，隨著我國中老年人群 2型糖尿病發(fā)病率的增加，DN 的患病率也呈現(xiàn)增加趨勢。高尿酸血癥是由于長期嘌呤代謝障礙導致的尿酸分泌過多或排泄減少導致的代謝性疾病。近年來，我國高尿酸血癥的發(fā)病率已位居代謝性疾病的第二位。已有研究表明，高尿酸血癥可使 DN病人腎小球、腎小管的損傷進一步加重，腎小球濾過率（eGFR）也進一步降低，并對腎臟功能產(chǎn)生損害。邊素艷等的研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可誘發(fā)慢性腎病，且為慢性腎病發(fā)生的重要危險因素，并認為血尿酸含量可作為評價腎功能損害程度的重要指標。有效降低血尿酸水平，緩解高尿酸血癥有利于延緩 DN 進展，改善病人預(yù)后。作為治療痛風病的一種常用藥物，非布司他具有較 好的降尿酸作用。對于慢性腎功能不全并發(fā)的高尿酸血癥具有明顯的治療效果 ，且不會對腎功能產(chǎn)生較大影響。目前關(guān)于非布司他治療 DN 合并高尿酸血癥的研究國內(nèi)尚未見相關(guān)報道，本研究以應(yīng)用別嘌呤醇治療的 48例老年 DN 合并高尿酸血癥病人作對照，探討非布司他治療老年 DN 合并高尿酸血癥臨床療效，為該病的治療探索新的有效途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得深圳市寶安區(qū)婦幼保健院倫理委員會批準（17-BALS-1226），入選研究對象共 96例，均為本院內(nèi)分泌科 2017年 1月至 2018年 10月收治的老年 DN 合并高尿酸血癥病人，按照數(shù)字隨機表法分為研究組（48例）和對照組（48例）。納入標準：①符合 DN和高尿酸血癥診斷標準 。②年齡＞60歲且＜75歲；③病人及其近親屬自愿參加本試驗，并簽署協(xié)議書。排除標準：①繼發(fā)性血糖升高；②腎功能不全，eGFR＜60 mL·min·（1.73 m）；③合并肺、心臟、肝臟等重要臟器嚴重疾病；④合并影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病；⑤正在應(yīng)用免疫抑制劑、激素等藥物；⑥過敏體質(zhì)；⑦對照組 HLA-B*5801 檢測陽性；⑧依從性差，不能嚴格按本研究要求用藥。

1.2 方法

兩組病人均接受糖尿病常規(guī)治療，規(guī)律作息，適當運動，飲食要做到低鹽、低脂、低糖和低嘌呤，應(yīng)用口服降糖藥或注射胰島素控制血糖，針對合并高血壓或高脂血癥給予調(diào)脂、降壓藥物。研究組同時口服非布司他片［安斯泰來制藥（中國）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 40 毫克∕片，批號 J2018004，批次20180612］，40 毫克∕次，1 次∕天。對照組同時口服別嘌呤醇片（Atlantic Laboratories Corp.Ltd 公司生產(chǎn)，規(guī) 格 0.1 克∕片 ，批 號 X19990268，批 次 17D1214），0.05 克∕次，2 次∕天，2周后改為 0.1 克∕次，3 次∕天。均連續(xù)服用 12周。

1.3 觀察指標

治療前后采集兩組上午空腹靜脈血 4 mL（空腹 12 h 以上），室溫下靜置 10 min，以3 000 r∕min 離心 10 min，收集血清置于-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)待測，測定血尿酸水平、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS），按照［（FINS × FBG）∕22.5］公式計算出胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；治療前后收集每例病人 24 h 尿液，化學發(fā)光法測定微量白蛋白、肌酐和尿白蛋白排泄率（UAER），計算尿白蛋白肌酐比（ACR）。

1.4 療效評價

治療 12周后，血尿酸降低＞40% 為顯效，≤40% 且＞10% 為有效，≤10% 為無效，顯效和有效例數(shù)之和為總有效。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般治療比較

兩組病人均無病例脫落，一般資料比較均差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），見表1。

表1 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥一般資料比較

2.2 兩組尿酸、尿蛋白比較

治療前兩組血尿酸、UAER、尿 ACR 水平均差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），與治療前比較，治療后兩組血尿酸、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），治療后與對照組比較，研究組血 尿酸 、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），見表2。

2.3 兩組胰島素抵抗相關(guān)指標比較

治療前兩組FBG、FINS、HOMA-IR 差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），與治療前比較，治療后兩組組 FBG、FINS、HOMA-IR均 降 低（

P

＜0.05），治療 后與對照 組比較 ，且研究 組FBG、FINS、HOMA-IR 均降低（

P

＜0.05），見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對照組（

χ

=4.376，

P

=0.036），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（

χ

=4.800，

P

=0.028），見表5。

表2 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥治療前后血尿酸、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿白蛋白肌酐比（ACR）水平比較

表3 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標比較

表4 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥臨床療效比較

表5 兩組老年糖尿病腎病合并高尿酸血癥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

2 型糖尿病病人往往存在高胰島素血癥，長期的高胰島素血癥刺激腎小管增加對鈉離子和尿酸的重吸收，導致高尿酸血癥發(fā)生率居高不下。而高尿酸血癥會對血管內(nèi)皮產(chǎn)生進一步損傷，使DN 病人的微血管病變程度進一步加重，導致 DN 病情的進展。因此，有效降低血尿酸水平，有利于減輕微血管損傷，抑制 DN 病情進展，改善老年 DN合并高尿酸血癥病人預(yù)后。

別嘌呤醇是高尿酸血癥治療的常用藥物，可抑制黃嘌呤氧化酶的催化活性，對黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化過程具有有效的阻止作用。作為一種非嘌呤類制劑，非布司他可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，具有和別嘌呤醇相同的作用機制。但非布司他的分子結(jié)構(gòu)與別嘌呤醇存在著一定差異，這種差異使得非布司他具有更好的選擇性，因此，黃 嘌呤氧化酶無論處于氧化形 式還是還原形式，非布司他對其均有較好的抑制作用。同時不會對腺嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)移酶等嘌呤通路中其它酶類的活性產(chǎn)生負面影響，也不會對嘌呤與嘧啶的代謝產(chǎn)生影響。該藥進入體內(nèi)后可快速與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，形成穩(wěn)定的藥物-酶復(fù)合物，24 h 內(nèi)可顯著降低血尿酸含量，其降尿酸的效果優(yōu)于別嘌呤醇。本研究兩組老年 DN 合并高尿酸血癥病人治療前兩組血尿酸、UAER、尿 ACR 水平差別不大，治療后兩組各項指標均降低，研究組均低于對照組，研究組治療總有效率也高于對照組。與別嘌呤醇比較，非布司他在降低 UAER，改善 DN 病人的尿蛋白水平方面效果更為顯著。潘麗華等的研究發(fā)現(xiàn)非布司他對 p22、p47 磷酸化蛋白表達具有較強的抑制作用，可有效改善高糖誘導的 HK-2凋亡，保護腎功能。林章梅等研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）高尿酸血癥的發(fā)生有一定關(guān)系，而非布司他可降低高尿酸血癥大鼠的血尿酸水平，對高尿酸血癥有明顯的治療作用，并可減低血清 IL-6、TGF-β1 水平，減輕腎臟的炎性反應(yīng)，保護腎臟的形態(tài)和功能。陳文慧等的研究觀察了別嘌呤醇對糖尿病腎病合并高尿酸血癥的治療作用，發(fā)現(xiàn)較對照組更有效抑制血尿酸水平，減輕胰島素抵抗，減少尿蛋白，可早期保護腎臟功能。從本研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，非布司他較別嘌呤醇更有效降低尿酸水平，改善胰島素抵抗，治療DN 合并高尿酸血癥效果更優(yōu)。徐力等對 42例Ⅲ期慢性腎臟病（CKDⅢ）病人連續(xù) 6 個月口服非布司他（10～20 mg∕d），發(fā)現(xiàn) eGFR 顯著升高，并可延緩肌酐的上升趨勢，降低血尿酸，改善 24 h 尿蛋白定量，保護腎功能，本研究結(jié)果與其一致。本研究還發(fā)現(xiàn)研究組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，表明非布司他應(yīng)用于老年 DN 合并高尿酸血癥的治療，較別嘌呤醇安全性更好。兩組在治療期間均未發(fā)生心血管不良事件，鑒于美國食品和藥品管理局對非布司他的心血管安全性進行了警示，考慮到本研究樣本量較小，隨訪時間較短，進一步的研究中我們也會加強非布司他的安全性檢測。

綜上所述，非布司他可有效降低血尿酸水平，減少微量白蛋白的排泄，治療老年 DN 合并高尿酸血癥療效確切，不良反應(yīng)少。