血小板/淋巴細胞比值與維持性血液透析患者預后的關系*

尹一帆，郭瀅琦，耿 蕾，甘林望，吳蔚樺，溫向瓊，劉 建,2△

1.西南醫科大學附屬醫院腎病內科/四川省腎臟疾病臨床醫學研究中心，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬中醫醫院腎病內科，四川瀘州 646000

維持性血液透析(MHD)是目前終末期腎臟疾病(ESRD)患者維持生命最重要的治療手段。據統計，2017年全球慢性腎臟病(CKD)5期患者占世界人口的0.07%，透析患者占0.042%[1]。中國血液凈化病例信息登記系統(NRDS)顯示，2018年我國血液透析(HD)患者人數達到62.3萬人[2]。盡管技術不斷進步，但接受MHD治療的ESRD患者病死率仍高[3]。據報道，日本MHD患者的5年生存率為52.7%～60.5%[4]；美國為32.3%～39.8%[5]，國內為20%～70%[5]。越來越多研究證實微炎癥狀態在MHD的患者中普遍存在，是導致MHD患者高病死率的原因之一[6]。

血小板/淋巴細胞比值(PLR)是近年來發現的一種方便快捷的非特異性炎性反應指標，在心血管疾病(CVD)和腫瘤等疾病中可作為炎癥指標，并與疾病預后相關[7-10]。既往研究表明，PLR與ESRD患者透析狀態下的炎性反應相關[11]，但目前關于PLR與MHD患者預后判斷價值方面的研究少見。因此，本研究對PLR與MHD患者預后的關系進行了探討，同時采用ROC曲線分析PLR對MHD患者全因死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年10月至2018年5月于西南醫科大學附屬醫院腎病內科血液凈化中心接受MHD治療的180例患者作為研究對象。其中男104例(57.8%)，女76例(42.2%)；平均年齡(55.76±14.22)歲，60歲及以上患者87例(48.3%)；平均透析時間(25.03±16.39)個月；原發病包括糖尿病腎病54例(30.0%)，高血壓腎損傷27例(15.0%)，慢性腎小球腎炎54例(30.0%)，多囊腎8例(4.4%)，其他37例(20.6%)。所有研究對象根據隨訪期間患者是否死亡分為死亡組和生存組。納入標準：年齡≥18歲；透析時間≥3個月，每周透析2～3次，每次4 h。排除標準：合并血液系統疾病、惡性腫瘤者；存在肝硬化或嚴重肝功能不全者；自身免疫性疾病活動期者；嚴重心律失常、急性心肌梗死者；慢性阻塞性肺疾病者；近期有嚴重感染者；缺乏血小板、淋巴細胞信息數據者。

1.2方法

1.2.1資料收集 利用病歷管理系統收集所有患者開始行血液透析前的一般臨床資料，包括年齡、性別、原發病、合并癥、透析時長及實驗室指標[白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板，血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、磷、鈣、鎂、C反應蛋白(CRP)、甲狀旁腺激素(PTH)、腦鈉肽(BNP)]。通過計算得出PLR、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，計算公式：PLR=血小板/淋巴細胞×100%，NLR=中性粒細胞/淋巴細胞×100%。

1.2.2隨訪及研究終點 所有患者從MHD治療開始隨訪至2018年7月1日，終點事件為患者全因死亡，記錄患者生存時間及死亡原因。

2 結 果

2.1患者死亡情況 至隨訪結束時，死亡組37例，生存組143例。37例死亡患者中，死亡原因為心血管事件10例(27.0%)，腦出血8例(21.6%)，感染5例(13.5%)，消化道出血3例(8.1%)，腦梗死1例(2.7%)，多器官功能衰竭1例(2.7%)，死因不明9例(24.3%)。

2.22組患者一般資料及實驗室指標比較 2組患者的性別、合并高血壓及合并CVD比例，白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、鎂、磷、鈣、PTH及BNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與生存組相比，死亡組患者年齡更大，透析時間更短，合并糖尿病的比例更高，血小板水平、NLR、PLR、CRP水平更高，而淋巴細胞水平更低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1、表2。

表2 實驗室指標在2組患者間的比較

2.3單因素Cox回歸分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，分別納入年齡、性別，合并高血壓、糖尿病、CVD，白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板、NLR、PLR，血清清蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、鉀、磷、鎂、鈣、CRP、PTH、BNP作為自變量進行單因素Cox回歸分析，結果表明，年齡、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、NLR、PLR、CRP、合并糖尿病是MHD患者全因死亡的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 MHD患者全因死亡的單因素Cox回歸風險分析

2.4多因素Cox回歸分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，校正了年齡、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、NLR、PLR、血CRP、合并糖尿病多項因素后，多因素Cox回歸分析提示，PLR(HR=1.009，95%CI：1.001～1.017，P<0.05)、年齡(HR=1.040，95%CI：1.004～1.077，P<0.05)是MHD患者全因死亡的獨立危險因素。見表4。

表4 維持性血液透析患者全因死亡的多因素Cox回歸風險分析

2.5PLR對MHD患者全因死亡的預測效能 ROC曲線結果顯示，PLR預測MHD患者全因死亡的AUC為83.8%(P<0.05)。當約登指數為0.595，PLR預測MHD患者全因死亡的最佳臨界值為180.47，靈敏度為78.4%，特異度為81.1%。見圖1。

圖1 PLR預測MHD患者全因死亡的ROC曲線

3 討 論

MHD是目前最常用的腎臟替代療法，研究顯示長期的HD可使患者處于微炎癥狀態，其原因較為復雜，除了腎衰竭可引發炎性反應外，晚期糖基化終產物積累、酸中毒、氧化應激、透析相關因素(如透析膜的生物相容性)對微炎癥狀態也起到重要作用[6]。微炎性反應是指非病原微生物感染引起的一種慢性持續性炎性反應，表現為全身循環中炎癥蛋白、炎癥因子水平持續增高，由此引發各種嚴重并發癥，雖然其本身無明顯的臨床癥狀，但其與MHD常見并發癥的發生存在一定的相關性，如心血管并發癥、貧血、營養不良、骨礦物質代謝異常等[12]。若能及時發現患者體內微炎癥狀態，盡早干預治療，對于降低MHD患者的病死率、改善患者生活質量具有重要的臨床意義。

雖然微炎癥狀態在MHD患者體內普遍存在，但目前國內外尚無統一診斷標準，臨床上主要通過測定一些炎癥指標來確定，如CRP[12]。PLR、NLR是近年研究的一個熱點，作為判斷全身炎癥水平和疾病預后的預測因子在多種疾病中得以廣泛應用，如CVD[7-8,13]、腫瘤[9-10,14]等。QU等[15]對30例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的單中心回顧性研究發現，PLR與平均住院時間呈正相關，且PLR可作為預測COVID-19患者預后的一項指標。LIU 等[16]對245例COVID-19患者的回顧性隊列研究發現，NLR是COVID-19患者住院期間死亡的獨立危險因素。此外，近年越來越多研究提示PLR、NLR與MHD相關，VALGA等[17]對397例HD患者進行的一項多中心橫斷面研究發現，PLR、NLR可作為預測MHD患者促紅細胞生成素(EPO)抵抗的指標，并且PLR預測EPO抵抗的最佳切點值為125.5，靈敏度為80.95%，特異度為42.82%；張國娟等[18]對72例MHD患者與22例健康體檢者對照研究發現，MHD患者PLR明顯高于健康對照人群，PLR在MHD患者中可作為反映炎癥的一個新指標；AHBAP等[19]對100例MHD患者的橫斷面研究發現，PLR、NLR與hs-CRP水平呈正相關，并與HD患者體內炎癥水平密切相關。本研究提示，與生存組相比，死亡組PLR、NLR、CRP炎癥指標明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)； 單因素Cox分析結果提示，NLR、PLR、CRP與MHD患者的全因死亡相關，校正混雜因素后，多因素Cox結果提示PLR為MHD患者全因死亡的獨立危險因素(HR=1.009，P<0.05)，而NLR、CRP并非獨立危險因素，表明在預測MHD患者預后方面，PLR可能優于NLR、CRP。在本研究中，PLR預測MHD患者全因死亡的AUC為83.8%，表明使用PLR評估MHD患者的預后是有意義的，并確定了PLR為180.47是預測MHD患者全因死亡的最佳臨界值，其預測的靈敏度為78.4%，特異度為81.1%，可見PLR具有良好的預測價值。

本研究提示，死亡組和生存組患者年齡差異有統計學意義(P<0.05)，校正多項混雜因素后，運用多因素Cox分析提示年齡也是預測MHD患者全因死亡的獨立危險因素(HR=1.040，P<0.05)。分析其原因除了高齡患者本身預期壽命較短之外，患者年齡越大，基礎狀況越差、耐受性及免疫力越低，預后更差。方燕等[20]通過對176例MHD患者的單中心研究發現，首次透析年齡是MHD患者死亡的獨立危險因素，這一研究結果與本研究一致。CVD是MHD患者死亡最重要的原因，據報道50%以上的HD患者死于心血管并發癥[21]。本研究對180例MHD患者進行了隨訪，隨訪期間37例患者死亡，死亡原因中心血管事件所占比例最高(27.0%)，可能由于隨訪時間的限制、死因不明患者人數較多以及種族之間的差異，故本研究中病死率低于國外報道的相關數據資料。

綜上所述，PLR可獨立于其他因素預測MHD患者全因死亡的風險。PLR作為全血細胞分析中的常規檢測指標，操作簡單，價格低廉，有望成為MHD患者預后評估的新的生物標志物。但本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心研究，樣本量相對較少，隨訪時間較短。其次，本研究為回顧性研究設計，排除了部分數據資料不完整的患者，導致在一定程度上出現選擇偏倚。今后仍需進行大樣本、多中心、前瞻性試驗研究，且增加對患者的長期預后的隨訪，并對最佳臨界值進行驗證，關于PLR對于預測MHD患者預后的確切臨床意義需要更深入的研究。