惡性腹膜間皮瘤臨床病理進展

杜雪梅，昌 紅，李 雁,2

惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma, MPM)是一種罕見的原發腹膜惡性腫瘤。發病率占間皮瘤的7%～30%。33%～50%的彌漫MPM患者有石棉接觸史。該文就MPM的組織學類型、免疫表型、分子病理進展、預后相關病理因素及推薦病理報告內容等方面進行綜述。

1 臨床病理診斷

彌漫MPM病理診斷應考慮臨床表現、影像學改變和術中所見。應用粗針穿刺活檢或腹腔鏡探查獲得足夠組織標本是病理診斷的必要條件，而非細胞學檢查漿膜腔積液或細針穿刺活檢收集的樣本。

1.1 細胞學診斷MPM常表現為復發性漿液性滲出液，臨床經常送檢腹水進行細胞學評估。單憑細胞學來確診彌漫MPM仍有爭議，因為細胞學診斷的靈敏度為30%～75%[1]。

1.2 組織學類型2015年WHO將惡性間皮瘤分為三個主要組織學亞型：上皮樣型、肉瘤樣型和雙相型[2]。掌握各亞型組織病理學模式也有助于診斷，并將指導鑒別診斷和選擇適當的標志物[3]。

1.2.1上皮樣間皮瘤 根據瘤細胞的形態特征和生長方式，上皮樣間皮瘤分為以下一些形態學亞型[4]。(1)管狀乳頭狀型(圖1)。(2)微乳頭型(圖2)：以瘤細胞形成簇狀的微小乳頭為特征，乳頭無纖維血管軸心，該型具有較高的侵襲性。(3)實體型(圖3)：由呈實性片狀或巢狀排列的圓形細胞和多邊形細胞組成。(4)透明細胞型(圖4)：瘤細胞胞質透亮，呈片狀、小管狀和乳頭狀排列。(5)蛻膜樣型(圖5)：由大圓形、卵圓形或多邊形上皮樣或組織細胞樣細胞組成，胞質豐富，嗜伊紅色，毛玻璃樣，細胞周界清晰，核呈空泡狀，可見明顯嗜伊紅色核仁。(6)印戒細胞樣型(圖6)：瘤細胞胞質內可含有空泡，含黏液，呈單排或列兵樣排列。(7)橫紋肌樣型(圖7)[5]：瘤細胞呈圓形或上皮樣，不相互黏附，胞質嗜伊紅色，核圓形或卵圓形，偏位，可見明顯核仁，橫紋肌樣成分在腫瘤內占15%～75%不等。(8)多形性(圖8)：瘤細胞體積大，顯示明顯異型性，核染色質粗、深染，核仁明顯，核分裂象易見，可見瘤巨細胞，類似差分化癌，該型預后較差。(9)黏液樣型(圖9)：腫瘤間質呈廣泛黏液樣變性(>50%)，成巢或散在上皮樣間皮瘤細胞漂浮在黏液樣基質中。間質內黏液AB染色呈陽性，可被透明質酸酶消化。該型預后較好。

1.2.2肉瘤樣間皮瘤 (1)梭形細胞型：由條束狀或雜亂狀排列的纖維母細胞樣梭形細胞組成，瘤細胞異型性明顯，核分裂象易見，可有凝固性壞死。(2)促結締組織增生性間皮瘤：以間質內含有大量寬大致密膠原纖維為特征(膠原化區域占腫瘤50%以上)，瘤細胞形態溫和，夾雜在膠原纖維之間，可有壞死。(3)伴有異源性分化：少數肉瘤樣間皮瘤中可出現骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤或其他類型肉瘤異源性分化區域，通常這些區域范圍較小，可見經典的肉瘤樣間皮瘤成分。

1.2.3雙相型間皮瘤 由上皮樣和肉瘤樣兩種成分混合組成，每種成分占腫瘤10%以上。多取材，謹慎閱片，雙相型間皮瘤的診斷比例就會提高，但不可將雙相型滑膜肉瘤誤診為雙相型間皮瘤。

1.3 免疫表型免疫組化標記在MPM組織學診斷中起著至關重要作用。但是，沒有一種抗體能達到100%敏感性和100%特異性，在實際工作中常聯合采用一組抗體。間皮標志物包括鈣視網膜蛋白-緊密連接相關蛋白(Calretinin)(圖10)、腫瘤抑制基因(WT-1)(圖11)、D2-40(圖12)和血栓調節蛋白-參與調節血管內凝血的糖蛋白(Thrombomodulin)。陰性標志物是Claudin 4、Ber-EP4和CEA。

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BRCA-相關蛋白1(BAP1)在MPM中失表達具有高度特異性。MPM中BAP1失表達的敏感性為55%～67%[6-10]。其它惡性腫瘤(腎細胞癌、黑色素瘤)中也有BAP1失表達情況[11]。這些腫瘤偶爾也會轉移到漿膜表面，當解釋BAP1免疫組化結果時，要結合臨床表現、放射學特征、腫瘤形態進行綜合考慮。

1.4 鑒別診斷一般情況下，MPM的鑒別診斷依據基本組織學類型[3](表1)，每個組織學分類均有其獨特的鑒別診斷。診斷MPM時，要結合腫瘤組織學形態，選擇進一步檢查需要的免疫組化抗體。

表1 依據組織學類型對惡性腹膜間皮瘤進行鑒別診斷

大多數研究集中在MPM與乳頭狀漿液性癌(papillary serous carcinoma, PSC)的鑒別(表2)[12]。男性MPM患者，除了Calretinin，WT-1(核陽性)和D2-40是有價值的標志物，非漿液性腺癌claudin 4、B72.3、MOC31、BG8和Ber-EP4均具有高度敏感性和特異性。與乳腺癌和胃癌鑒別時，MPM中BAP1失表達高度特異。與卵巢癌鑒別時，MPM中BAP1失表達100%特異[7-8,13]。

表2 惡性腹膜間皮瘤與乳頭狀漿液性癌的鑒別

1.5 分子病理學目前針對MPM的分子病理學研究已轉移到關鍵分子對診斷及預后的影響。MPM常見的遺傳學改變之一是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN)-2A、CDKN2B和甲基硫腺苷磷酸化酶的基因簇內的9p21位點純合缺失。約25%MPM有p16/CDKN2A缺失。正常細胞有p16/CDKN2A基因，對控制正常細胞周期很重要，因此，其表達丟失是診斷惡性MPM有價值的標志物。

在福爾馬林固定石蠟包埋的腫瘤組織，如黑色素瘤、肉瘤中也頻繁出現9p的基因改變，因此，p16/CDKN2A缺失對鑒別MPM和這些腫瘤無價值。然而，檢測t(X; 18)對鑒別滑膜肉瘤和MPM非常有價值。

BRCA1相關蛋白1(BAP1)位于3p21.1中心，在42%腫瘤中因體細胞改變而失活。BAP1廣泛表達，參與轉錄調控等多個過程，染色質重塑或BRCA1介導的錯配修復。BAP1突變是MPM頻繁體細胞事件[15]。

為更好地理解MPM的分子病理機制，Joseph等[16]對13例MPM患者510個癌相關基因進行了測序。最常見的遺傳改變是BAP1基因雙等位失活，其中11例免疫組化染色顯示，BAP1核染色消失，2例無BAP1改變，42例腹膜病變(8例多房腹膜包涵體囊腫，6例腹膜高分化乳頭狀間皮瘤，16例腺瘤樣瘤，12例低級別漿液性癌)顯示完整的BAP1核染色。這組MPM隊列中其它的復發突變基因包括NF2(3/13)、SETD2(2/13)和DDX3X(2/13)。而這些基因在胸膜間皮瘤中反復突變，與MPM的發生頻率明顯不同，近85%的MPM有BAP1改變，而胸膜腫瘤只有20%～30%。上述發現證明了表觀遺傳學重要性，包括BAP1、SETD2和DDX3X修飾劑在間皮腫瘤發生中的作用，有針對性治療機會。

Desmeules等[17]發現EWSR1/FUS-ATF1融合基因相關的惡性腹膜間皮瘤新亞型，這種獨特MPM亞群的其他特征包括青年人、缺乏石棉暴露和保留BAP1表達。

2 預后相關病理因素

年齡、組織學亞型、完全腫瘤細胞減滅術和病變范圍與MPM預后相關[18-19]。組織學是可靠的預后標志物。MPM中肉瘤樣型和雙相型少見，預后較上皮樣型差[20]。上皮樣型MPM細胞生長模式與預后相關，病變呈實體性生長的患者總生存期比呈管狀乳頭狀和微乳頭狀生長的患者短[21]。以核特征及核分裂數構建的評分系統[22](表3)，組織學分級低級別患者的總生存期顯著長于高級別患者(P=0.002)，該評分系統對上皮樣型間皮瘤預后判斷有明確價值。間質有大量淋巴細胞浸潤患者的中位生存期長[22-23]。淋巴結是否有轉移瘤和生存期相關，與有淋巴結轉移或未評估的患者相比，無淋巴結轉移的患者綜合治療后生存率明顯增加。

表3 上皮樣型惡性腹膜間皮瘤的病理學分級[22]

Ki-67增殖指數有強烈的預后價值，Ki-67增殖指數>5%的患者預后差，并且不會從聯合治療中獲益[24]。PD-L1也是很好的預后標志物，在上皮樣MPM中，免疫細胞表達PD-L1(克隆號E1L3N)提示更好的總生存期和無進展生存期[25]。p16純合缺失可作為診斷和預后標志物，p16純合缺失與MPM患者生存期縮短相關。

3 推薦病理報告

國際癌癥報告協作組織建議MPM病理報告[26]必須包括內容有：(1)手術方式是穿刺術還是根治術；(2)送檢器官；(3)腫瘤大體部位；(4)組織學亞型：上皮樣型、肉瘤樣型、雙相型或MPM非特殊類型；(5)切緣情況；(6)浸潤范圍；(7)淋巴結是否累及；(8)病理分期。推薦內容包括：(1)是否新輔助治療；(2)腫瘤大小，對于腹膜間皮瘤報告主體瘤大小或最大腫瘤大小；(3)每平方毫米核分裂計數；(4)新輔助治療反應，>50%腫瘤殘存，<50%腫瘤殘存，無腫瘤殘存；(5)伴發病理變化；(6)輔助檢查，免疫組化或其他檢查。

2020年3月，國際腹膜表面腫瘤組(PSOGI)發布了腹膜間皮瘤診斷、治療和隨訪指南[27]。建議病理報告內容包括：組織學亞型、Ki-67增殖指數、結節狀態(如果可能)。上皮樣細胞亞分類(管狀乳頭狀和實體/蛻膜樣)、侵襲性、有絲分裂率、核分級和核大小是可選的。然而，大多數間皮瘤有幾種生長方式，活檢可能不能代表整個腫瘤。因此，該模式可以作為一個評論或在顯微鏡下描述，但主要組織學亞型必須在最終診斷中給出。

4 結語

MPM是一種非常罕見的惡性腫瘤，預后差。對于病理學家來說，診斷MPM仍然具有挑戰性。最重要的是充分了解臨床信息。最近介紹的免疫組化標志物BAP1不僅有助于診斷，也能區分良性間皮增生與MPM。年輕患者或有相關家族史的患者應測試種系BAP1突變。組織學亞型、核特征及核分裂數構建的評分系統、間質淋巴細胞浸潤情況、淋巴結是否轉移、Ki-67增殖指數、PD-L1表達水平和p16純合缺失均是很好的預后標志物。推薦按照國際癌癥報告協作組織的建議撰寫病理報告內容。