胎盤部位滋養細胞腫瘤和胎盤部位過度反應臨床病理分析

張新鵬，孔令紅，焦 陽，劉曉剛，王 璐，吳希蘭

妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)包含一系列從良性到惡性分化譜系的非腫瘤及腫瘤性病變。胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor， PSTT)是其中一種較為罕見的妊娠滋養細胞腫瘤，其臨床表現缺乏特異性，血清HCG通常呈陰性或低水平[1]。胎盤部位過度反應(exaggerated placental site, EPS)是一種比較少見的妊娠滋養細胞非腫瘤性疾病。PSTT與EPS均來源于絨毛外種植部位中間型滋養細胞的分化，本文旨在探討PSTT和EPS的臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷要點，旨在加深臨床及病理醫師對病變的認識，避免誤診、誤治。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集北京市垂楊柳醫院病理科2005～2019年間診斷的4例子宮PSTT及12例EPS。4例PSTT患者均表現為停經伴不規則陰道出血，B超提示子宮增大及宮內異常回聲；12例EPS患者表現為流產術后、引產術后或足月妊娠后不規則陰道出血。所有病例的診斷均由兩名病理醫師參照WHO(2014)女性生殖系統新分類標準進行復審。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，免疫組化染色采用EnVision兩步法，二甲苯脫蠟及梯度乙醇逐步水化，高溫、高壓抗原熱修復2 min，自然冷卻至室溫。3%H2O2浸泡10 min，依次滴加一抗工作液，4 ℃過夜，二抗試劑A(增強劑)37 ℃放置20 min，二抗試劑B(酶標復合物)37 ℃放置20 min，DAB顯色，蘇木精復染，脫水封固。一抗CK、CD31、CK8、HPL、HCG、Inhibin-α、PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53、PR、Ki-67等均購自北京中杉金橋公司，二抗為鼠兔通用型抗體，PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特征4例子宮PSTT患者年齡24～38歲，平均年齡(30.2±6.1)歲，妊娠史1～8次，平均(4.0±3.1)次，距上次妊娠間隔8～26個月，平均(16.7±7.4)個月；因停經12～62天伴不規則陰道出血3～15天就診；實驗室檢查示血清β-HCG值升高，2 819～6 526 mU/mL，平均(4 080.5±1 663.8) mU/mL，術后1個月血清β-HCG值降至8.60～26.32 mU/mL，平均(15.6±7.6)mU/mL；超聲檢查示子宮增大，肌壁回聲不均，子宮內可見不均勻回聲區，有極少或無明顯血流信號；3例患者行全子宮切除術，FIGO分期為Ⅰ期，術后給予博來霉素+依托泊苷+順鉑(BEP方案)輔助性化療3個周期，隨訪32～136個月，均無瘤存活，1例患者行宮腔鏡下腫物切除術及BEP方案輔助性化療，術后1個月再次診刮子宮內膜組織未查及腫瘤細胞，隨訪4個月，患者存活，未見腫瘤復發及轉移。12例EPS患者年齡21～36歲，平均年齡(28.1±4.5)歲，妊娠史1～3次，平均(1.6±0.7)次；就診原因：4例早孕流產術后陰道出血，5例中期引產術后陰道出血，3例足月妊娠后陰道出血。1例行全子宮切除術，11例行診刮及活檢術，術后隨訪1～3個月，均無再次陰道出血等異常臨床表現。

2.2 病理檢查

2.1.1眼觀 PSTT全切子宮標本3例，子宮后壁及子宮底可見灰紅至暗紅色結節狀腫物，大小4 cm×3 cm×2 cm、2 cm×2 cm×1 cm及1.5 cm×1 cm×1 cm，平均最大徑(2.5±1.3)cm，切面實性，質略軟，與肌層界限欠清(圖1)；宮腔鏡下腫物切除標本1例，破碎組織多塊，總體積1 cm×1 cm×1 cm，色灰紅。EPS全切子宮標本1例，子宮腔及肌壁內未見腫物，局部子宮黏膜粗糙伴出血；11例診刮及活檢標本，大小1 cm×1 cm×1 cm～3 cm×2 cm×2 cm，色灰紅，質中。

①②③④⑤⑥

2.2.2鏡檢 PSTT腫瘤細胞豐富，呈多角形、梭形或卵圓形，分割、穿插平滑肌組織，彌漫性、巢片狀浸潤性生長，有少量多核瘤細胞，核分裂象(1～5個/10 HPF)；細胞核圓形或卵圓形，染色質呈粗顆粒狀，部分核仁較顯著，胞質嗜酸性，胞界欠清，可見血管內瘤栓(1/4)及間質纖維素樣物質沉積(圖2～4)，3例全子宮切除標本中瘤細胞浸潤深度均<1/2肌壁，腫物切除標本中瘤細胞侵犯淺層平滑肌組織、深部切緣未累及。EPS可見形態較溫和的多角形、圓形或梭形單核滋養細胞稀疏散在、簇狀、條索狀分布于子宮內膜及平滑肌組織內，可見合體滋養細胞，局部細胞較豐富，可見滋養細胞取代血管內皮細胞重塑血管現象，未見核分裂象(圖5)，4例可見絨毛結構。

2.3 免疫表型PSTT細胞CK、CK8和HPL(圖6)均陽性，HCG和Inhibin-α灶狀陽性，PLAP、p63、SMA、SALL-4、CK5、p53和PR均陰性，Ki-67增殖指數為10%～30%。EPS免疫表型類似于PSTT，Ki-67增殖指數為0～2%。

2.4 病理診斷4例為胎盤部位滋養細胞腫瘤；12例為胎盤部位過度反應。

2.5 隨訪4例PSTT患者隨訪4～136個月，12例EPS患者隨訪1～3個月，均健康存活。

3 討論

PSTT占妊娠滋養細胞腫瘤的0.2%～3%，發病率約1/10萬，平均診斷年齡29～35歲，距前次妊娠平均間隔3～36個月[2]，前次妊娠多為足月產或早產，也有繼發于自然流產或水泡狀胎塊的報道[3]。患者最常見的臨床表現為不規則陰道出血，其次為閉經，罕見并發腎病綜合征、男性化、溢乳、紅細胞增多癥、血栓性微血管病[4]。Zhou等[5]認為PSTT可表現出三種超聲影像模式，本組超聲影像表現為子宮腔內不均勻實性腫塊影，具有極少至中等程度血流信號，與其描述的Ⅰ型表現類似。PSTT患者血清β-HCG呈低水平(0.5～8 300 mU/mL)，病變嚴重程度與血清β-HCG高低不成正比，不能用于判斷疾病預后，可作為PSTT病情監測指標[6]。在血清β-HCG持續低水平情況下，游離β-HCG與總β-HCG比值對妊娠滋養細胞腫瘤鑒別是一種有用的生化指標，若血游離β-HCG>30%，強烈提示PSTT[7]。本組PSTT患者血清β-HCG呈低水平，術后1個月復查數值顯著降低，并逐漸降至正常值范圍，提示治療有效。EPS是種植部位中間型滋養細胞增生，超出了正常范圍，但通常局限于淺肌層內，屬于非腫瘤性病變。該疾病常有妊娠及流產病史，臨床常表現為不規則陰道出血[8]，本組臨床表現無其他特殊表現。

PSTT大體呈結節狀、息肉狀突入子宮腔內或為肌壁內結節，切面常淺黃、灰紅至棕褐色，質軟，可有灶性出血及壞死。妊娠相關的種植部位中間型滋養細胞通常局限于淺肌層內，而PSTT瘤細胞更具有侵襲性，可侵犯漿膜及子宮旁組織，本組3例全子宮切除標本腫瘤呈結節狀突入子宮腔，瘤細胞侵犯肌層深度<1/2，1例呈息肉狀，宮腔鏡手術后偶然發現。鏡下可見形態較單一的瘤細胞浸潤性生長，呈實性片狀、巢狀、條索狀等結構排列，瘤細胞多角形、圓形或梭形，胞質嗜酸或透明，細胞核染色深，形態不規則，核分裂象多少不等，多數<5個/10 HPF，多核瘤細胞少見。瘤細胞在子宮肌層平滑肌束間穿插、浸潤性生長，很少破壞其結構，通常缺乏大片的出血及壞死，瘤細胞間常有纖維素樣物質沉積，瘤細胞可取代血管內皮細胞重塑血管結構，類似于妊娠時種植部位中間型滋養細胞的表現。免疫表型：瘤細胞CK、CK8和HPL均陽性，Inhibin-α及HCG灶狀陽性，PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53和PR均陰性，Ki-67增殖指數為10%～30%，與文獻報道基本相符[9]，這些常規免疫組化抗體的應用可以滿足PSTT診斷與鑒別診斷的需求，必要時可以增加一些輔助抗體作為PSTT診斷的依據，如CD146、GATA-3、MUC-4、CD10、Glypican-3[10]等。EPS是與PSST具有類似分化特征的非腫瘤性病變，滋養細胞過度增生超出正常范圍，浸潤平滑肌組織生長，尤其當增生細胞豐富時，與PSTT在鏡下鑒別有一定困難，合體滋養細胞數量也可增多，但EPS病變較局限、表淺，無腫塊形成，核分裂象罕見，常可見殘存的絨毛和蛻膜組織，EPS免疫表型類似于PSTT，但Ki-67增殖指數低，與PSTT具有鑒別意義，PSTT的發生與EPS是否存在相關性值得深入探究。

PSTT和EPS還需與其他滋養細胞疾病進行鑒別。(1)絨毛膜細胞癌：來源于絨毛滋養細胞的腫瘤，常繼發于完全性水泡狀胎塊，血和尿HCG常顯著升高，該腫瘤惡性程度較高，常常發生肺轉移。腫瘤細胞呈滋養細胞和合體滋養細胞雙相分化或三向分化，異型性及多形性顯著，核分裂象豐富，常伴有顯著的出血、壞死，而腫瘤間質中缺乏血管成分，免疫組化標記HCG呈強陽性，HPL陰性或灶狀陽性[11]。(2)上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)：來源于絨毛膜中間型滋養細胞的腫瘤，腫瘤細胞形態大小較一致，常呈巢狀生長，瘤細胞間可見嗜酸性透明變基質沉積，常伴有地圖樣壞死，免疫組化標記瘤細胞核p63陽性，具有鑒別診斷意義。(3)胎盤部位結節(placental site nodule, PSN)：來源于絨毛膜中間型滋養葉細胞的非腫瘤性病變，常于診刮標本中偶然發現，距離上次妊娠間隔可較長。病變呈單發或多發的玻璃樣變性的結節，結節內可見多少不等的滋養細胞，細胞具有多形性，胞質透亮或紅染，核分裂象罕見，Ki-67核增殖指數低[12]。其次，PSTT還應與鱗癌、惡性黑色素瘤、平滑肌肉瘤等進行鑒別，依靠細胞形態特征及免疫表型較易區分。

手術切除是治療PSTT的首選方法，對于FIGO分期Ⅰ期的患者，全子宮切除術后患者總體生存率高[13]，對有生育需求的年輕患者，如果病變局限，并且無高危因素，可采取保留生育功能的手術方案。對于高危PSTT患者，建議術后輔以化療，高危因素包括：距前次妊娠間隔時間>4年、浸潤深肌層、漿膜侵犯、具有較高的核分裂象指數、FIGO分期Ⅱ期[14]。Baergen等[15]研究表明，PSTT臨床預后與以下因素相關：(1)患者發病年齡>35歲；(2)與上次妊娠間隔>2年；(3)血清HCG>1 000 mIU/mL；(4)核分裂象≥5個/10 HPF。本組4例PSTT患者治療后隨訪4～136個月，均健康生存，提示PSTT是一種生物學行為較為惰性的腫瘤。EPS是一種反應性良性病變，清除病灶后通常無需特殊處理。

總之，PSTT和EPS是具有種植部位中間型滋養細胞分化形態特征的腫瘤性和非腫瘤性病變，兩者具有不同的生物學行為，根據臨床表現、病理形態及免疫表型特點有助于鑒別。