起源于微腺體腺病的三陰型乳腺癌1例

王 慧，宋榮榮，徐嘉雯，耿振宏，徐 濱

患者女性，45歲，體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物16天于2019年3月17日入院。外院彩超示右側(cè)乳腺外上象限探及一大小21 mm×18 mm實(shí)性腫物，輪廓欠規(guī)則，周邊可見(jiàn)血流信號(hào)；乳腺鉬靶示右側(cè)乳腺外上象限斑片狀密度增高影，邊緣欠清；入院后行乳腺M(fèi)RI檢查，示右側(cè)乳腺10點(diǎn)處見(jiàn)一斑片狀異常強(qiáng)化信號(hào)影，DWI呈高信號(hào)，邊緣毛糙，見(jiàn)供血血管影，大小23 mm×16 mm×15.5 mm，雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)影，最大徑14 mm。行腫物穿刺活檢病理示乳腺浸潤(rùn)性癌；行6周期新輔助化療后于8月16日行右側(cè)乳腺癌局部擴(kuò)大切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除標(biāo)本送病理檢查。

病理檢查眼觀：右側(cè)乳腺腫物穿刺活檢標(biāo)本為灰白色線狀組織多條，長(zhǎng)0.6～1.2 cm，直徑0.1 cm，質(zhì)軟；右側(cè)乳腺癌局部擴(kuò)大切除標(biāo)本，大小5 cm×3.5 cm×2 cm，切面見(jiàn)一灰白色腫物，大小2 cm×1.5 cm×1 cm；腫物切面灰白色，質(zhì)韌，與周?chē)M織分界不清，另檢出腋窩淋巴結(jié)18枚。鏡檢：病變中央纖維間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)條索狀、單個(gè)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，伴顯著間質(zhì)反應(yīng)(圖1)；周?chē)橄傩∪~間纖維間質(zhì)及脂肪組織內(nèi)大小一致的圓形管狀腺體呈片狀生長(zhǎng)，失去正常小葉結(jié)構(gòu)，腺體襯覆單層立方形上皮，周?chē)鸁o(wú)肌上皮，但基膜完整；襯覆上皮胞質(zhì)透亮，細(xì)胞核圓形，核仁不明顯，腔內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性分泌物，表現(xiàn)為典型的乳腺微腺體腺病(microglandular adenosis, MGA)的病理圖像(圖2)，局部腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腺體間相互連接，腔內(nèi)分泌物減少，襯覆上皮增生呈復(fù)層，核仁易見(jiàn)，可見(jiàn)核分裂象，呈不典型微腺體腺病(atypical microglandular adenosis, AMGA)改變(圖3)。免疫表型：所有病變區(qū)域癌細(xì)胞S-100蛋白呈強(qiáng)陽(yáng)性(圖4)，p63、SMA、Calponin顯示肌上皮缺失，ER、PR、HER-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約為40%；Ⅳ型膠原顯示浸潤(rùn)性癌區(qū)域腺體周?chē)はА?/p>

①②③④

病理診斷：起源于微腺體腺病的浸潤(rùn)性癌(microglandular adenosis with carcenoma, MGACA)。

討論MGA是發(fā)生于乳腺的一種少見(jiàn)的良性腺體增生性病變，于1968年首次報(bào)道并命名，因其形態(tài)上特征性的缺少肌上皮而被認(rèn)為是乳腺浸潤(rùn)性癌的診斷陷阱。文獻(xiàn)報(bào)道患者均為女性，高發(fā)年齡為50～60歲，通常為鏡下病變，但也表現(xiàn)為可觸及的腫塊。本例患者45歲，臨床可觸及一邊界不清的腫物。

MGA典型組織學(xué)特征表現(xiàn)為腺腔開(kāi)放的小圓形腺體無(wú)序性增生，缺乏小葉結(jié)構(gòu)，部分腺腔內(nèi)可見(jiàn)嗜伊紅分泌物；腺體由單層立方形腺上皮構(gòu)成，胞質(zhì)透亮，核仁不明顯，周?chē)鸁o(wú)肌上皮，但基膜完整。AMGA在保持MGA腺體生長(zhǎng)方式基礎(chǔ)上，出現(xiàn)腺體結(jié)構(gòu)異型性及細(xì)胞異型性，表現(xiàn)為腺體形狀不規(guī)則，結(jié)構(gòu)復(fù)雜或相互融合，腺腔內(nèi)分泌物減少，細(xì)胞異型增生，核質(zhì)比增高，可見(jiàn)核仁及核分裂象。以上病變細(xì)胞免疫組化標(biāo)記S-100均呈強(qiáng)陽(yáng)性，低分子量角蛋白如CK8/18可陽(yáng)性，EMA及GCDFP-15陰性，p63、SMA、Calponin顯示肌上皮缺失，層粘連蛋白和Ⅳ型膠原染色顯示腺管周?chē)型暾@。

盡管MGA被認(rèn)為是一種少見(jiàn)的良性病變，但文獻(xiàn)報(bào)道[1]約25%的病例會(huì)進(jìn)展為MGACA，即單個(gè)或條索狀腫瘤細(xì)胞在纖維間質(zhì)中呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞異型性增大，核分裂象增多。這些病例常常能觀察到從典型MGA到AMGA最后形成MGACA的過(guò)渡譜系。MGACA細(xì)胞與MGA一致，S-100呈強(qiáng)陽(yáng)性，且ER、PR、HER-2常呈陰性，屬于三陰型乳腺癌。MGACA最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型是非特殊型浸潤(rùn)性癌，此外還可有分泌性癌、腺樣囊性癌、產(chǎn)生基質(zhì)的化生性癌、腺泡細(xì)胞癌等[2-4]，本例MGACA是非特殊型浸潤(rùn)性癌，周?chē)嗫梢?jiàn)MGA、AMGA病理變化過(guò)程，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

Guerini-Rocco等[5]應(yīng)用高通量平行測(cè)序方法證實(shí)與三陰型乳腺癌相關(guān)的MGA及AMGA是一種克隆性、非同義突變的腫瘤性病變，6例有TP53突變，而不伴浸潤(rùn)性癌的單純性MGA則未檢測(cè)出TP53突變，故將部分MGA視為三陰型乳腺癌的一種非專(zhuān)屬前驅(qū)病變。此觀點(diǎn)對(duì)臨床決策有重要影響，MGA不能僅僅當(dāng)做一種良性增生性病變，至少某些病例存在進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)加強(qiáng)隨訪監(jiān)測(cè)。據(jù)Guerini-Rocco報(bào)道[5]，MGA相關(guān)性三陰型乳腺癌除存在TP53突變外，可能還與PTEN、PIK3CA和BRCA 1體細(xì)胞突變相關(guān)。

本例患者行6周期的新輔助化療，因此我們對(duì)新輔助化療前后組織學(xué)形態(tài)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示少量腫瘤細(xì)胞減少，但腫瘤總體數(shù)量較高，周?chē)鶤MGA病變變化不明顯，患者接受新輔助化療后仍有AMGA/MGACA病變的殘留。因此，盡管MGACA呈三陰型乳腺癌表型，但采用新輔助治療策略時(shí)還需要多方面綜合考量。

鑒別診斷：(1)小管癌，MGA因腺管周?chē)鄙偌∩掀ぃc浸潤(rùn)性小管癌易混淆，小管癌腺體形狀不規(guī)則，可出現(xiàn)成角現(xiàn)象，常伴顯著間質(zhì)反應(yīng)，腺體周?chē)鸁o(wú)完整的基膜，且免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞ER、PR陽(yáng)性，S-100陰性，可資鑒別；(2)硬化性腺病，其與MGA大小一致的腺體雜亂無(wú)序排列不同，大小形狀不一的腺泡仍保留小葉中心性分布，腺泡結(jié)構(gòu)被致密的纖維結(jié)締組織擠壓變形，由雙層上皮構(gòu)成，可通過(guò)免疫標(biāo)志物如p63、Calponin等予以鑒別區(qū)分。

目前因報(bào)道病例數(shù)有限，該譜系疾病的治療尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，對(duì)單純MGA可行局部切除術(shù)，但要全面取材除外惡性病變，AMGA應(yīng)擴(kuò)大切除并密切隨訪，MGACA需外科行保乳或改良根治術(shù)，術(shù)后輔助放、化療。雖然MGACA屬于三陰型乳腺癌，但文獻(xiàn)報(bào)道其預(yù)后相對(duì)較好[1]。本例患者在行6周期新輔助化療后進(jìn)行了乳腺癌局部擴(kuò)大切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移)，術(shù)后輔以放療，隨訪8個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。