疏肝健脾散結湯聯合肝動脈插管化療栓塞術治療原發性肝癌療效研究

李 丹，趙 飛,王樹庚

(秦皇島市第二醫院,河北 秦皇島 066000)

原發性肝癌是肝癌病變的主要類型，發病初期癥狀特異性不足，中晚期多表現為肝區疼痛、腹脹、腹部包塊、全身乏力、體重下降等，可導致肝腎衰竭，甚至危及生命。多數患者確診時已喪失最佳治療時機，預后不佳[1-2]。肝動脈插管化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治療此病的介入方式，與傳統術式相比，創傷小、安全性高，但對患者肝功能和免疫功能易造成損傷，影響TACE治療效果[3]。中醫認為，原發性肝癌由七情、外感六淫、勞倦內傷所致，飲食失調致使臟腑虧虛、氣血不和、氣滯血瘀、痰氣聚集引發本病[4]。中醫藥不良反應小，在調節免疫力和改善臟器功能方面有其獨特優勢，疏肝健脾散結湯可疏肝解郁、消腫散結，對肝功能改善作用明顯，可改善機體抵抗力和抗病能力，使肝癌細胞快速凋亡，是治療肝郁氣滯證的經驗方，與西醫療法聯合應用可提高臨床療效[5]。在此背景下，我院在原發性肝癌治療中，在TACE術后應用疏肝健脾散結湯，為本病治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月至2016年5月就診于我院的原發性肝癌患者80例，按隨機數字表法分為對照組、觀察組，各40例。對照組：男22例，女18例；年齡40～65歲，平均(52.78±3.32)歲；體重45～75 kg，平均(61.24±2.32)kg；病程6～18個月，平均(11.12±2.56)個月；肝功能分級中18例為A級、22例為B級；病理分期中26例為Ⅱ期、14為Ⅲ期。觀察組：男20例，女20例；年齡39～67歲，平均(53.12±3.45)歲；體重44～77 kg，平均(61.74±2.52)kg；病程5～20個月，平均(11.18±2.64)個月；肝功能分級中19例為A級、21例為B級；病理分期中28例為Ⅱ期、12例為Ⅲ期。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫診斷標準：符合《肝臟疾病診療進展》[6]標準，手術前穿刺，取活體組織進行病理檢查，顯微鏡下發現癌細胞。中醫診斷標準：符合《中醫肝病診療常規》[7]原發性肝癌標準，以肝郁氣滯、脾虛證候診斷標準為依據，癥見神疲乏力、腹痛、肋痛、面色晦暗、形體消瘦、脘腹脹滿等。病例納入標準：年齡38～67歲；患者對藥物不過敏，對所用術式可耐受；患者知情同意，主動參與。排除標準：重要臟器功能受損嚴重者；繼發性肝癌患者；合并其他類型肝臟病變者；現行其他治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：患者行TACE?；颊哐雠P位，予局部麻醉，經Seledinger方法予以股動脈穿刺并插管，經DSA將導管送至肝動脈或遠端分支，行動脈造影確定腫瘤所在位置、大小、數目、血供，是否存在靜脈瘺。根據患者病情予以250～1000 mg的5-氟尿嘧啶、10～40 mg表阿霉素、10～20 mg絲裂霉素制成的化療藥物，與15～20 ml超液化碘油混勻后作為栓塞劑，通過導管慢速輸注，局部加壓包扎以止血?；颊咝g后靜脈滴注抗生素以抗感染，同時予以保肝護肝、鎮痛及營養支持等對癥治療。

1.2.2 觀察組：患者行TACE術后，在對照組治療基礎上聯合使用疏肝健脾散結湯。方藥組成：黃芪20 g，白芍、茯苓、焦神曲各15 g，柴胡、川楝子、川芎、枳殼、香附、白花蛇舌草各12 g，浙貝母、陳皮各9 g，甘草、莪術各6 g。上述藥物加1000 ml水煎至250 ml，每日1劑，分早晚兩次溫服，連續服用6周。

1.3 觀察指標 中醫證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]評估患者神疲乏力、腹痛肋痛、面色晦暗、納差、形體消瘦、脘腹脹滿、發熱、大便溏泄、盜汗自汗、惡心嘔吐癥的積分，按照證候輕、重程度分為無、輕度、中度、重度4個等級，得分依次為0、1、2、3分，總分為30分，得分越高提示病情越重。肝功能：治療前、治療6周后晨起空腹狀態下抽取靜脈血3～5 ml，置于離心機，4000 r/min，離心10 min，取上層清液為待測標本，存儲于-80 ℃的環境中。實驗全自動生化分析儀測定天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransfe，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，ALT)水平，所用檢測方法為干化學法；甲胎蛋白(Alpha-fetal protein,AFP)用酶聯免疫吸附試驗測定。免疫功能：于患者治療前和治療6周后經速率散射比濁法檢測免疫球蛋白A、免疫球蛋白G水平，自然殺傷細胞和CD4+水平經流式細胞儀測定相關水平。

1.4 療效標準 原發性肝癌治療效果參照《現代肝病診斷與治療》判定：病灶完全消失，維持時間不短于4周為完全緩解；腫瘤最大直徑乘積縮減幅度在1/2及以上，維持時間不短于4周為部分緩解；最大直徑乘積縮小幅度不到1/2或增加幅度不及1/4為穩定；腫瘤最大直徑乘積增加在1/4以上，或有新病灶出現為進展[8]?？偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總緩解率為55.00%，高于對照組的32.50%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療后中醫證候積分比較 治療后，觀察組患者各項中醫證候積分低于對照組，組間差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。觀察組總積分(8.10±1.42)分低于對照組的(12.92±2.16)分，組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療后中醫證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后肝功能比較 兩組患者治療前，各項肝功能指標比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者ALT、AST和AFP水平較治療前均降低，組內差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，觀察組各項指均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.4 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組患者免疫功能比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者免疫功能較治療前均得到改善；組間比較觀察組各項指標高于對照組，組間差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較

3 討 論

原發性肝癌發病率高，病死率僅次于肺癌，預后較差。現階段臨床尚未探討出確切發病機制，普遍認為此病是多因素、多步驟共同作用的結果，受環境和飲食影響較大。研究發現[10]病毒感染、肝硬化、飲水污染均可誘發原發性肝癌。TACE在該病的治療中應用較為普遍，主要是輸注抗癌藥物和栓塞劑予以栓塞，效果明顯。

中醫學無“原發性肝癌”這一病名，將此病歸至“黃疸”“腋痛”“癥瘕”等范疇[11]。《難經·五十六難·論五臟積病》指出：“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足”[12]。情志失調，肝疏泄不利，氣機不暢，氣滯郁結；飲食不節，傷及脾胃，氣血生化無源。氣虛郁結，濕聚為痰，痰瘀互結，痰氣交阻，于腋下聚集，形成腫塊，引發此病。此外，肝癌與脾虛密切相關，標實本虛，治療肝病的同時，應調補脾氣，臨床治療此病，以疏肝、健脾、散結為原則。

疏肝健脾散結湯中柴胡、黃芪為君藥，柴胡為解表藥，可疏肝升陽、和解表里，多用于胸悶胸痛、肝郁氣滯等癥的治療；黃芪可補氣固表、排膿止痛、益正氣、壯脾胃；二者配伍，疏肝理氣、補中益氣；茯苓利水消腫，滲濕，健脾，寧心，可治療痰飲、脾虛泄瀉之癥；陳皮化痰燥濕、理氣健脾，與茯苓配伍，可有健脾益氣之效，香附有疏肝解郁，理氣調中之效，多用于肝郁氣滯脅痛、腹痛之癥；枳殼理氣寬胸，行滯消積，可治脅肋脹痛和胸膈痞滿，為治胸悶氣滯病變之要藥，川楝子疏肝行氣，用于胸脅、脘腹脹痛，三者配伍可疏肝理氣，使氣行郁散。浙貝母清熱化痰，散結消癰、清熱解毒，化痰散結消癰；莪術行氣破血，消積止痛常用于脘腹脹痛、癓瘕痞塊；白花蛇舌草解毒散結，可用于治療熱毒所致諸癥；白芍疏肝、斂陰、止痛；川芎活血行氣，祛風止痛；焦神曲可健脾和胃、消食調中；甘草對上述藥物予以調和，縱觀全方，共奏疏肝、健脾、散結之效[13]。本研究結果顯示，觀察組疾病總緩解率高于對照組，中醫證候積分低于對照組，說明TACE術后應用疏肝健脾散結湯，可發揮介入方案和中藥方案的協同作用，對患者各項癥狀緩解作用明顯，使得疾病緩解率提高，證候積分下降。

TACE應用時需輸注大量化療藥物，對患者肝功能造成損傷，導致慢性肝功能損傷，嚴重時可導致肝硬化或使原有肝硬化程度增加，術后可使患者免疫功能受損，降低免疫水平。免疫球蛋白A是機體免疫防御系統的重要成分，可抑制呼吸道上皮微生物附著，對病毒繁殖有緩解作用，是病原體入侵人體的首道防線[14]。免疫球蛋白G可結合病原微生物及其毒素，抗感染作用明顯，與其他免疫球蛋白相比，更容易擴散至血管外，可結合補體，增強免疫細胞中和細菌毒素和吞噬病原微生物的作用[15]。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G水平上升可在肝臟病變中出現，其水平上升，提示免疫功能損傷明顯。自然殺傷細胞是重要的免疫細胞之一，可抗病毒感染、調節機體免疫狀態，也在自身免疫病變的發生發展中發揮著重要作用。它對腫瘤細胞有非特異性直接殺傷作用[16]。CD4+為輔助T細胞，是判定患者免疫功能的重要指標，該指標下降，證實患者免疫功能受損[17]。本研究結果顯示，觀察組肝功能指標和免疫功能指標優于對照組治療后，表明在TACE術后聯合使用疏肝健脾散結湯，可改善原發性肝癌患者肝功能和免疫功能，分析其原因是原發性肝癌肝細胞損傷病機在于濕，疏肝健脾散結湯可健脾利濕，其中的理氣健脾藥可降低ALT上升幅度，對患者機體氨基酸代謝改善作用明顯，可使得負氮平衡，增加機體營養。此外，疏肝健脾散結湯可增強機體免疫力和抗病能力，方中所用藥物黃芪可使得白細胞水平上升，改善機體免疫力，陳皮提取物可抑制肝癌細胞，使得G2-M期細胞減少，使得癌細胞凋亡?，F代藥理研究發現[18]，黃芪對腫瘤細胞凋亡誘導作用明顯，也可改善免疫功能。體外動物實驗表明，黃芪中含有的黃芪多糖可增強小鼠免疫功能；茯苓中的茯苓多糖可使機體局部補體激活，進而在影響巨噬細胞、淋巴細胞和其他細胞因子基礎上協同殺傷腫瘤細胞[19-20]。

綜上所述，疏肝健脾散結湯和TACE聯合應用，可提高原發性肝癌的治療效果，也能降低證候積分，改善肝功能和免疫功能。本研究樣本數量較少、時間短，未對兩組并發癥發生情況和患者生存期予以對比，故在今后的研究中可納入更多符合標準的樣本，展開更為廣泛而深入的研究，為原發性肝癌治療工作的開展提供新的發展方向。