CT影像組學模型預測肝移植術后肝癌早期復發的價值

趙經緯，陳曉霞，郭曉東，何緒成，韓文娟，姚鼎銘，劉 婷，王貴生

在世界范圍內，肝細胞癌發病率居高不下，每年約有74萬人被確診為肝癌[1]。據統計，在世界范圍內因肝癌死亡的患者中，中國約占一半，因此完善肝癌防治手段，改善肝癌患者的預后是當務之急。肝移植是治療肝癌的有效手段之一。目前，對肝癌肝移植預后的不同研究表明，術后5年復發率不盡相同，這主要是由于接受肝移植的患者臨床情況不同造成的[2]。復發會對患者預后產生負面影響，且1年內復發的患者預后明顯差于1年后復發的患者[3]。此前已有研究發現，微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)和病理分級與肝癌肝移植后復發呈相關關系，可以通過MVI或病理分級預測肝癌肝移植術后復發[4,5]。然而，MVI或病理分級等依賴穿刺活檢的方法不能獲取腫瘤異質性方面的信息，因此基于此診斷及制定治療策略有一定的局限性[6]。影像組學是一個新興的領域，它可以將醫學影像轉換為高維特征，對影像進行定量評估。通過對這些特征進行統計學分析，可以實現對病理分級、治療效果、預后等臨床終點的預測[7]。基于此，本研究旨在探索基于術前增強CT影像組學技術構建的模型對預測肝癌肝移植術后早期復發的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013-06至2018-07解放軍總醫院第三醫學中心行肝移植治療肝癌的患者，共131例，均經病理組織學證實為肝細胞癌。早期復發是指肝癌肝移植術后1年或1年內發生肝內復發或肝外轉移。搜集患者臨床資料，包括性別、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤直徑、年齡、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肝硬化病史、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉移酶( AST)、直接膽紅素(DBIL)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)。這些指標為肝癌肝移植術后與腫瘤復發可能相關的臨床特征，在訓練組和驗證組臨床特征無統計學差異的情況下，評價影像組學模型在訓練組和驗證組中的預測性能，排除其它臨床特征對影像組學模型在訓練組和驗證組中預測性能的影響。納入標準：(1)經病理組織學證實為肝細胞癌；(2)術前1個月內行增強CT掃描；(3)術后隨訪至少1年或直至復發為止。排除術前存在肝外轉移者。

1.2 隨訪方案及分組 術后間隔3個月定期復查。通過CT、MRI、超聲等影像學檢查及患者AFP水平監測復發。隨訪終點為：發現肝內復發或肝外轉移。所有早期復發和未早期復發患者隨機分配為訓練組 (92例) 和驗證組 (39例)。

1.3 CT圖像獲取 采用美國 GE 64排Discovery 750HD CT，管電壓120 kV，自動管電流，重建層厚1.25 mm。先行平掃，然后經肘正中靜脈注射對比劑碘佛醇(含碘320 mg/ml)，流速及劑量分別為3 ml/s、1.5 ml/kg，于注射完成后25 s、60 s進行掃描，分別為動脈期、門脈期。

1.4 腫瘤圖像分割及影像組學特征提取 本研究使用深睿醫療科研平臺對腫瘤進行三維分割及特征提取。由一名有5年腹部影像CT診斷經驗的醫師從訓練組和驗證組中重建層厚為1.25 mm的動脈期圖像中提取特征，提取特征的圖像選用的是腫瘤存在的所有層面，逐層勾畫腫瘤邊緣，并避開腫瘤壞死區域，如圖1所示。并由另一名有10年腹部影像CT診斷經驗醫師進行核對。勾畫完成后，從分割的腫瘤圖像中提取了1218個特征。提取的特征分為以下三類:基于感興趣區內的體素強度分布的一階特征;基于勾畫的感興趣區的形狀特征;以及基于紋理的特征，包括灰度共生矩陣、灰度級大小區域矩陣等。訓練組和驗證組的圖像勾畫方法及特征提取方法均保持一致。

圖1 腫瘤勾畫示意圖

1.5 建模與統計分析 采用spss 25.0及R(Version:4.0.3,https://www. r-project.org/)統計分析。訓練組和驗證組患者的臨床資料由t檢驗或χ2檢驗來進行比較。應用 LASSO回歸對提取的1218個影像組學特征進行降維，因肝癌患者肝移植術后是否早期復發是二分類問題，因此使用logistic回歸對降維篩選好的特征參數建立預測模型，使用AUC、敏感度、特異度和準確率評估模型預測性能。

2 結 果

2.1 患者一般資料 隨訪1年內(包括1年)復發26例，105例未復發。其中，訓練組早期復發17例，未復發75例；驗證組早期復發9例，未復發30例。訓練組和驗證組患者的腫瘤直徑、TBIL、DBIL、ALT、AST、早期復發情況、肝硬化病史、性別、年齡、AFP、GGT等差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 預測肝細胞癌肝移植術后早期復發患者一般資料 (n;%)

2.2 影像組學特征篩選及建模 應用深睿科研平臺提取的1218個影像組學特征，經過LASSO降維和logistic回歸分析建模后，最終得到8個影像組學特征(表2)。包括：(1)一階統計特征。wavelet-HLL firstorder Median，指經過小波變換處理的中位數，表示在腫瘤圖像中的灰度強度的中位數，反映的是腫瘤的密度。(2)灰度相關矩陣特征。original gldm Dependence Variance和wavelet-HHH gldm Dependence Variance分別為未經過濾波器處理和經過小波變換處理的相關方差，通過統計各灰度值與相鄰像素上的相關性來描述圖像紋理。(3)灰度級大小區域矩陣特征。①wavelet-LHH glszm Size Zone Non Uniformity Normalized指經過小波變換處理的尺寸區非均勻性歸一化，表示腫瘤圖像中尺寸區域體積的變化，較低的值表示腫瘤的區域體積更均勻；②wavelet-HHH glszm Gray Level Non Uniformity指經過小波變換處理的灰度不均勻性，表示腫瘤圖像中亮暗的變化，取值越小，表示腫瘤圖像亮暗程度越均勻；③log-sigma-1-0-mm-3D glszm Large Area Low Gray Level Emphasis指經過拉普拉斯變換的大面積低灰度強調，表示具有較暗且較大尺寸區域占腫瘤圖像的比例。(4)灰度行程矩陣特征。wavelet-HHL glrlm Short Run High Gray LevelEmphasis和wavelet-LHL glrlm Short Run High Gray Level Emphasis為采用不同小波變換方式處理的短期高灰度強調，表示具有圖像中較亮區域的較短游程長度的分布，體現了腫瘤圖像的粗糙度或平滑度，取值越小表示腫瘤圖像越平滑。

表2 肝細胞癌移植術后復發8個影像組學特征及系數

2.3 模型預測效能 訓練組模型的AUC為0.828(95%CI：0.741～0.915)，敏感度、特異度、模型準確率分別為82.4%、74.7%、76.0%；驗證組模型的AUC為0.856(95%CI：0.714～0.997)，敏感度、特異度、模型準確率分別為77.8%、86.7%、84.6%。訓練組和驗證組的ROC如圖2所示。

圖2 預測肝細胞癌患者肝移植術后早期復發訓練組和驗證組ROC

3 討 論

3.1 預測肝癌肝移植術后早期復發的意義 供肝不足是在世界范圍內都存在的問題。在我國，近幾年隨著國家不斷推動公民離世后器官捐獻，改善了供肝不足問題，但患者需要的供肝數量仍遠大于實際供肝數量，因此應綜合考慮不同患者的具體情況，更為合理地分配稀缺的供肝資源，肝移植術后預后較好的患者更應該接受肝移植。1996年，米蘭標準由意大利Mazzaferro等[8]首先報道，該標準依據腫瘤的大小和數目來篩選患者。符合米蘭標準的患者預后較為理想。但是，米蘭標準也有其局限性，許多超過米蘭標準的肝癌患者肝移植術后預后也較為良好，嚴格遵守米蘭標準將使這些肝癌患者失去治療機會[2]。且米蘭標準使用腫瘤的大小和數量來作為衡量標準，這些標準也有其局限性，如在術前圖像上看到的腫瘤的大小和數目與腫瘤實際的大小和數目并不完全一致等[9]。復發是影響患者肝移植術后預后的重要影響因素[3]，術前對患者肝癌復發進行預測能夠對實現對供肝資源進行更為合理的分配。

3.2 影像組學預測肝癌肝移植術后早期復發的優勢 此前有研究發現，腫瘤分化程度、MVI、腫瘤直徑、AFP是影響肝移植術后復發的主要因素[10]，但實體腫瘤具有時空異質性，這些指標均不足以反映腫瘤整體的生物學特性，僅僅依據這些指標會對臨床決策產生負面影響。影像組學具有對腫瘤整體進行檢測的優勢，可以獲取腫瘤的異質性信息，能夠更為全面地了解腫瘤特性，進而提高臨床決策的準確性[7]。此前有多項研究發現，利用影像組學技術能夠對肝癌切除術后復發進行預測[11-13]，所構建的模型均有較好的性能。在本研究中，影像組學技術應用于預測肝移植后肝癌的早期復發，通過對影像組學特征的統計學分析，篩選出了8個最具有潛在預測價值的特征。這些影像組學特征從不同的方面定量評估了腫瘤圖像紋理的差異，反映了腫瘤的異質性，能夠影響肝癌肝移植患者的預后。基于篩選出的特征，logistic回歸應用于肝移植術后預測模型的構建，在訓練組和驗證組中該模型均表現出了較好的預測性能，其中訓練組AUC值為0.828，驗證組AUC值為0.856。傳統影像評價方法特征較少，且多數為主觀的定性評價，對患者預后準確評價較為困難。利用影像組學技術，可以提取大量的定量的特征，圖像潛在的信息得到了挖掘，獲得了比傳統評價方法更多的信息，使利用醫學圖像對肝癌肝移植術后早期復發預測成為了可能，進而為促進肝源在臨床決策中的合理分配提供幫助。

3.3 本研究的局限性 影像組學有潛力對影像醫師診斷提供幫助，同時也有其局限性，如模型的可重復性差、部分腫瘤與正常組織分界不清、在圖像上分割腫瘤時容易導致分割不準問題等。本研究屬于單中心回顧性研究，納入分析的患者人數較少，因此，結果中體現出來的信息及預測效能有一定的局限性，今后將擴大納入分析的患者人數進行更全面的研究。另外，本研究旨在選擇那些對肝癌肝移植早期復發最有預測價值的影像組學特征，而通過LASSO降維算法選取的8個影像組學特征，可能會使一些有預測價值的影像組學特征未被納入進一步的分析。

綜上所述， 基于術前增強CT影像組學技術構建的模型對預測肝癌肝移植術后復發具有價值，使醫師能夠對影響患者預后的早期復發有一個較為準確的評估，從而輔助醫師選擇更適合患者的治療方式，促進肝源的合理分配。