基于數據挖掘龍運光主任醫師治療絕經綜合征的用藥規律分析

楊和單 趙 偉 龍運光 李 娟

1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550001

絕經綜合征指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，主要表現為：月經紊亂；潮熱，其特點是反復出現短暫的面部和頸部及胸部皮膚陣陣發紅，伴有轟熱，繼之出汗，一般持續1～3 min；自主神經失調癥狀：心悸、失眠、頭痛、耳鳴等；精神神經癥狀：注意力、不集中，情緒波動大，如激動易怒、焦慮不安等，治療主要采用激素補充治療[1]。中醫學稱為絕經前后諸證，以調整腎陰陽失調，從根治療本病。

龍運光主任醫師出生于侗族醫藥世家，為第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、貴州省名中醫，從醫50余年，擅長應用中醫學、民族醫藥理論為指導治療絕經綜合征，在臨床上頗有療效。筆者跟隨其門診，收集治療絕經綜合征病歷30例，運用中醫傳承輔助系統V2.5建立數據庫，應用頻數分析方法，分析治療絕經綜合征常用藥物的頻次；基于復雜系統熵聚類的方法演化出治療絕經綜合征新方組合，進行頻次統計，總結、凝練出龍運光主任醫師治療絕經綜合征臨證用藥規律，對其進行傳承研究。

1 研究方法

1.1 臨床研究資料

1.1.1 病歷來源 所有病歷均來源于2019年1月～12月在貴州中醫藥大學第二附屬醫院龍運主任醫師門診，共30份。

1.1.2 診斷標準 ①中醫診斷標準：參照中醫婦科學(新世紀第四版)絕經前后諸證的診斷擬定[2];②西醫診斷標準：參照婦產科學(第9版)絕經綜合征的診斷擬定。根據病史臨床表現，及卵巢功能評價等實驗室檢查[1]。

1.1.3 納入標準 ①符合中醫診斷標準及西醫診斷標準；②堅持中藥湯劑治療，且服藥后癥狀改善或治愈者；③四診資料完整，包括癥狀、體征、舌脈、證型、用藥及具體劑量等。

1.1.4 排除標準 ①醫案資料記載不完整，缺乏主訴及具體方藥者；②臨床癥狀改善不明顯者。

1.1.5處方錄入與核對 將篩選出來的方劑由雙人錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)，參考《中華人民共和國藥典》(2010年版)上的中藥名稱，對方劑中的中藥名進行統一規范。

1.2 數據庫建立 選擇“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”的數據管理模塊中的“臨床采集”版塊，將整理好的方劑逐一進行錄入，建立疾病的方劑數據庫。

1.2.1 方劑分析 ①提出數據源，在“西醫疾病”項中輸入“絕經綜合征”，提取出治療絕經綜合征的全部方劑;②點擊“頻次統計”，可得出龍運光主任醫師治療絕經綜合征所有方劑中每一味藥物出現的次數，點擊“藥物導出”按鈕，將數據導出到相應的Excel表格中;③點擊“組方規律”“支持度個數”為6(支持度個數=方劑(醫案)數量*支持度，絕經綜合征的錄入總方劑(醫案)為30，因此支持度個數設置為6)，支持度設置為20%，“置信度”設置為0.99，點擊“用藥模式”可出現藥物組合的頻次；通過“規則分析”得出組合的規則；“網絡化展示”直觀顯示藥物之間的關系；④點擊“新方分析”，選擇相關度為8，懲罰度2，Results3，然后點擊“聚類分析”，再點擊“提取組合”，可導出藥物的核心組合及新處方，均可查看相關網絡展示圖；⑤點擊“藥味用量點”，選擇部分治療“絕經綜合征”頻次較高的藥物進行藥物劑量統計，直觀展示藥物的常用劑量。

1.2.2 頻次統計 ①點擊“報表統計”，在“西醫疾病”項中輸入“絕經綜合征”，在“中醫疾病”項輸入“絕經前后諸證”提取出全部治療“絕經綜合征”的資料；②點擊“患者基本信息統計”，分別獲取“絕經綜合征”的“藥物頻次”“四氣統計”“五味統計”“歸經統計”，其按頻次從高到低排序。

2 結果

2.1 藥物分析

2.1.1 藥物頻次 30份絕經綜合征病歷處方中，龍運光主任醫師應用中藥有109味，將109味藥物中應用頻次在21次(即相當于總數109味中藥20%)以上，從高到低依次排序，共7味。見表1。

2.1.2 藥物四氣統計 對30份絕經綜合征病歷處方的藥物進行藥味的四氣統計分析：寒性藥為頻次最多的藥物149次，占36%；其次是平性藥物為140次，占34%；溫性藥物98次，占24%；涼性藥物25次，占6%。

2.1.3 藥物五味分析 對30份絕經綜合征病歷處方的藥物進行藥味的五味分析：甘味藥物頻次最高為287次，占43%；其次為苦味藥物163次，占24%；辛味藥物100次，占15%；酸味藥物71次，占11%；澀味藥物34次，占5%；最少咸味藥物為15次，占2%。

2.1.4 藥物歸經分析 對30份絕經綜合征病歷處方的藥物進行藥味的歸經分析：歸腎經藥物頻次最多，為270次，占27%；其次為肝經229次，占23%；心經161次，占16%；脾經115次，占11%；肺經96次，占9%；胃經49次，占5%；膀胱經38次，占4%；膽經24次，占2%；大腸經22次，占2%；小腸經14次，占1%。

表1 藥物頻次前7的藥物

2.2 組方規律

2.2.1 藥物組合使用頻次 關聯分析(Association Analysis)用于發現隱藏在大型數據中的令人感興趣的聯系，找出數據集中隱藏的強規則。利用中醫傳承輔助平臺的關聯性分析挖掘高頻藥組，展現龍運光主任醫師治療絕經綜合征常用藥物組合，總結配伍規律。“支持度個數”設為6(相當于與整體數據的20%)，按照藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序，出現頻次前20位的藥物組合見表2。

表2 頻次前20位的藥物組合

2.2.2 關聯規則 關聯規則的意義是：當“>”左側的藥物出現時，右側藥物出現的概率。設置置信度為0.99，可導出5236條規則。其中前20位單味藥和2味藥藥對的關聯性分析見表3。

表3 前20位藥對關聯性分析

2.2.3 網絡展示 通過以上關聯規則分析后，發現所有關聯藥物組合中共包含中藥15味，將該核心中藥物之間的關聯性進行網絡化展示如圖1。

2.2.4 新方組合分析 中藥復方是中醫臨床用藥主要形式，也是中藥新藥研發的主要來源，而確立候選處方是中藥新藥研發的首要步驟。但中藥復方數據龐大，數據的屬性既有離散型的，又有連續型和混合型，分析的時候需選擇合適的數據挖掘方法。而復雜系統熵聚類方法就是一種非監督的模式發現算法特別適用于這種高度離散性類型的數據，它能海量的數據中提取出信息量最大的組合[3]。設置“相關度”為8，“懲罰度”為2，系統基于復雜系統熵聚類和無監督的熵層次聚類法，演化出藥物的核心組合。提取其組合，得出10個用于新方聚類的核心組合，見表4。系統再對上述10個用于新組方聚類的核心組合進行聚類形成5個候選的新組方，如表5。

表4 用于新組方聚類的核心組合

表5 新方組合

2.2.5 部分常用藥物劑量統計 在30份病例中節選部分常用藥物(牡丹皮、生地黃、澤瀉、山茱萸、牛膝、澤瀉、茯苓、山藥等)使用劑量進行統計，可直觀展示該藥物的常用劑量。牡丹皮的常用量為15 g、20 g；生地黃的常用量為10 g、15 g、20 g、30 g；山茱萸的常用量為10 g、15 g、20 g；澤瀉的常用量為15 g；牛膝的常用量為15 g；茯苓的常用量為15 g、20 g、30 g；山藥的常用量為15 g、20 g、30 g。

3 小結

龍運光主任醫師認為絕經綜合征，辨證著眼于“肝腎”兩臟，腎陰虛、肝郁熱為主要病機，腎陰虛久則傷陽致氣虛，肝郁熱久則化火傷陰血致血虛或血瘀，此為病機演變，氣血虧虛或氣滯血瘀，氣血運行不暢，津液輸布障礙，釀生痰、瘀等病理產物。絕經期婦女多為“七七”之年，腎陰不足，天癸漸竭，腎水虧乏，上不能制心火，下不能滋肝陰，亦不涵養其它臟腑，以致變生絕經綜合征；女子為性情中人，易患情志病，七情之疾皆易患，易喜、怒、悲、傷、憂(郁)、恐、驚，情志病以氣血為基礎，然“七七”之年，氣血虧虛，情志不暢，肝疏泄失調，郁而化火，傷腎陰，旺心火，發為絕經綜合征。現將通過中醫傳承輔助系統分析龍運光主任醫師治療絕經綜合征的結果分析如下。

3.1 藥物分析 以六味地黃湯為主方；藥性以寒性、平性為主；藥味以苦、甘兩味為主；使用藥物主歸肝腎兩經。

龍運光主任醫師認為絕經綜合征其根為腎陰虛，選用六味地黃丸滋腎養陰，清熱。故藥物使用頻次最高的前7味藥為：牡丹皮、生地黃、山茱萸、澤瀉、牛膝、茯苓、山藥，其中6味藥為“六味地黃丸”的藥物。

藥性以寒、平兩性為主。絕經綜合征的主要表現為潮熱，其病機為陰虛內熱，故使用的寒性藥物頻次最多。性屬寒性的藥物功善清熱瀉火，涼血解毒；龍運光主任醫師治療絕經綜合征的寒性藥物主要為：滋陰藥、清熱藥、涼血藥，具體藥物為：生地黃、牡丹皮、石斛、澤瀉、夏枯草、梔子、黃連、紫草、野菊花等。龍運光主任醫師最喜用補脾藥，而補脾藥多性平，藥性平和，作用和緩，故平性藥物為使用頻次第二的藥物。絕經期，為七七之年，雖天癸竭，腎精虛，而早在五七之年，陽明脈衰，面始焦，發始墮，脾胃氣虛，且婦女一生經歷經帶胎產，數耗氣血，脾胃為氣血生化之源，故龍運光主任醫師在絕經綜合征中善用健脾藥一則為生化氣血，一則因寒性藥物多食敗脾胃，故加用健脾藥固護脾胃。

藥物五味以甘味藥和苦味藥為主。與藥物四氣中使用頻次最高的為寒性、平性藥物對應，甘味藥，能補、能緩、能和，具有補益、和中、調和藥性、緩急止痛的作用。苦味藥，能泄、能燥，具有通泄、清泄、燥濕之功。甘味藥補益脾胃，苦味藥清熱瀉火，一補一清，使氣血足，陰營生，虛火降，燥熱消。

藥物歸經中主歸腎、肝二經。絕經之年，腎氣由盛漸衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈氣血也隨之而衰少，腎為先天之本，又五臟相移，窮必及腎，故本病之本在腎，常累及心、肝、脾等多臟、多經，致使本病證候復雜。女子以肝為先天，月經的來去與肝的藏瀉密切相關，情緒不暢時，易郁而發熱。治療絕經綜合征當以滋腎陰養肝血、清肝熱為主，故此兩經藥物最多。其次是心脾兩經，絕經綜合征多心煩易怒，納差則與心火旺脾氣虛有關，故清瀉心火，健運脾胃。

藥物劑量辨證準確。生地黃、山茱萸、茯苓、山藥的用量是變化較大的，生地黃和山茱萸的劑量變化與虛熱程度有關，虛熱愈盛，量愈大，茯苓、山藥的劑量變化與脾虛程度有關，脾愈虛，量愈大。藥物劑量的變化與龍運光主任醫師的辨證準確，用藥精準是分不開的。

3.2 組方規律 方中山茱萸-牡丹皮、生地黃-牡丹皮、牡丹皮三組是出現頻率最高的，其中牡丹皮一味藥使用頻次最高，牡丹皮，味苦，辛，微寒；歸心、肝、腎經；功善清熱涼血，活血化瘀。其次頻率出現最高的是山茱萸-生地黃、山茱萸-澤瀉、牡丹皮-牛膝、山茱萸-牡丹皮-澤瀉四組藥物，四組藥物組合均善滋腎陰、清血熱。龍運光主任醫師治療絕經綜合征的核心藥物為牡丹皮、山茱萸、生地黃、山藥、茯苓、澤瀉、黃芪、當歸、熟地黃、菟絲子、麥冬、牛膝、浮小麥、梔子、桑葚，為六味地黃湯與當歸補血湯的藥物組成加以滋陰、養血、清熱、斂汗藥。系統通過復雜系統熵聚類和無監督的熵層次聚類法，總結出5個治療絕經綜合征新的組方，為治療絕經綜合征提供新思路。分別是五味子-牡蠣-生地黃-首烏藤-桑螵蛸；牡蠣-山茱萸-澤瀉-柴胡；柏子仁-牛膝-磁石-酸棗仁-牡丹皮；黃芩-木賊草-桑葚-旱蓮草；菟絲子-浮小麥-刺蒺藜-夏枯草-茯神。

綜上，龍運光主任醫師治療絕經綜合征主要從養腎陰、清肝熱、補氣血著手，女子生理病理與肝脾兩臟密切相關，故益脾氣、疏肝也不能忽視。方以六味地黃湯與當歸補血湯為主方，辨證加以清熱藥、涼血藥、安神藥等。龍運光主任醫師治療絕經綜合征時除了辨證用藥之外，還注重疏導患者情緒，以達情志暢、療效增的目的。