兒童膽道擴張癥與胰膽管合流異常的相關性

劉璐，張廷沖，陳巍

（國家兒童醫學中心（北京）/首都醫科大學附屬北京兒童醫院 普外科，北京 100045）

先天性膽道擴張癥（congenital biliary dibatation，CBD）最常見于兒童，有報道顯示約80%在兒童期發病，但成人發病率也在逐漸增加。女性與男性發病比例大約為（3～4）:1，亞洲國家的發病率遠高于西方歐美國家[1]。CBD的發病機制有多種學說，目前關注與研究較多的是胰膽管合流異常學說[2]。胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）是指解剖上胰管與膽管在十二指腸壁外合流，功能上由于胰液與膽汁相互混合及逆流入胰膽管，導致膽道及胰腺的各種病理變化。1969 年Babbitt[3]首次提出PBM為膽總管囊腫的病理基礎，認為膽總管囊腫是由于PBM患者胰液逆流入膽管而形成。相關研究表明[4-8]，膽總管囊腫患者幾乎全部存在共同管開口異常、胰膽管合流異常等病理表現。隨著研究的不斷進展，有學者研究表明PBM可能不是CBD的根本病因，而是其病理改變的一個方面，PBM和先天性膽總管遠端擴張是兩個并存的病理改變，前者并不是后者的病因。目前國內針對兒童CBD合并PBM的臨床數據統計分析的相關報道較少，探討兩者病因學關系的報道不多，僅在2019年版兒童胰膽管合流異常臨床實踐專家共識中做了簡要提及[8]。本研究對首都醫科大學附屬北京兒童醫院普外科收治的先天性膽道擴張癥病例進行回顧性統計分析，依據MRCP診斷結果為分組依據，比較合并胰膽管合流異常與無合流異常兩組間發病年齡、性別、臨床癥狀、實驗室檢查及預后的差異，并進行分析討論。

1 資料和方法

1.1 病例資料

2017年1月至2019年12月首都醫科大學附屬北京兒童醫院普外科收治的膽道擴張癥患兒。納入標準：（1）既往確診為CBD并行膽總管囊腫切除、膽道重建手術的患兒；（2）術前完善實驗室檢查、B超及MRCP檢查；（3）病例資料完整。排除標準：（1）MRCP檢查結果提示胰膽管合流情況不確定者（報告中顯示為胰膽管合流異常可能或不明確）；（2）胰膽管合流異常合并胰腺炎、無膽道擴張的病例。

本研究共納入83 例患兒，男24 例（28.9%），女59例（71.1%）；月齡（38.7±33.8）個月。

1.2 診斷及分組依據

PBM的診斷主要通過影像學檢查測量胰膽管匯合管即共同管長度來判斷。目前判定共同管長度的標準不盡一致，一般認為共同管長度的正常值：1歲以內的嬰幼兒≤3 mm，13～15歲的少年和青少年≤5 mm，成人≤7 mm。若小兒＞5 mm，成人＞10 mm，則可以診斷PBM[9]。依據MRCP檢查結果將病例進行分組，共同管長度≥5 mm為胰膽管合流異常組（PBM組，n=47），共同管長度＜5 mm為無合流異常組（非PBM組，n=36）。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，實驗室檢查結果、囊腫體積呈非正態分布，采用M（P25～P75）表示，組間采用秩和檢驗；臨床癥狀、囊腫類型等計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀

CBD常見臨床癥狀有發熱、腹痛、黃疸及白色大便，且部分患兒合并有膽道結石。按照有無合流異常進行分組，不同臨床癥狀病例數（發生率）采用χ2檢驗。兩組在發熱、黃疸、白色大便及膽道結石臨床癥狀方面無統計學差異（P＞0.05），但在腹痛方面兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），PBM組腹痛多于非PBM組（見表1）。

表1 兩組間臨床癥狀發生率的比較[例（%）]

2.2 實驗室檢查結果

總結兩組臨床病例的AST、ALT、TBIL、DBIL、IBIL及血清AMY水平統計結果，實驗室檢查結果呈非正態分布，采用非參數檢驗，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；血淀粉酶組間差異有統計學意義（P＜0.05），PBM組血淀粉酶值高于非PBM組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組間實驗室檢查結果比較

2.3 分型與膽總管囊腫體積

2.3.1 分型：膽總管形態根據B超及MRCP所見分為囊腫型及梭型擴張[2]，統計兩組膽總管形態的例數，進行χ2檢驗，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組間膽總管形態分型的比較

2.3.2 膽總管囊腫體積：根據B超結果所示，膽總管囊腫體積（cm3）=長徑（cm）×寬徑（cm）×前后徑（cm），囊腫體積呈非正態分布，采用非參數檢驗，PBM組囊腫體積為13.9（4.9～37.8）cm3，非PBM組囊腫體積為38.0（9.2～77.2）cm3，差異有統計學意義（P＜0.05），合流異常組膽總管囊腫體積小于無合流異常組。

2.4 共同管長度與臨床癥狀、實驗室檢查的關系

PBM組按共同管長度將病例再分為2 組（5～10 mm組，n=26；＞10 mm組，n=21），比較兩組臨床癥狀及實驗室檢查結果間的差異，臨床癥狀采用χ2檢驗（見表4），實驗室檢查結果呈非正態分布，采用非參數檢驗（見表5），兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05），臨床癥狀發生率、實驗室檢查結果與共同管長度無關。

表4 不同共同管長度組間臨床癥狀發生率的比較[例（%）]

表5 不同共同管長度組間實驗室檢查結果的比較

3 討論

目前國內外針對兒童膽道擴張癥（CBD）及胰膽管合流異常（PBM）的相關性研究報道較少，國內尚未對PBM建立起標準的診療規范[8]。本研究總結了自2017年1月至2019年12月北京兒童醫院普外科收治并手術的CBD病例，其中男24例（28.9%），女59例（71.1%）（男:女=1:3），與Wiseman等[1]報道膽總管擴張癥發病率男女比例基本相符。以MRCP結果顯示共同管長度≥5 mm為診斷標準，CBD的MRCP檢出率為56.6%（47/83），與Irie等[9]報道的檢出率為40%～60%相近。

CBD的主要臨床表現包括發熱、腹痛、黃疸、大便發白以及查體時發現右上腹包塊。臨床上可以以某一癥狀為主，亦可幾個癥狀同時出現。本研究中除腹痛為PBM組多于非PBM組外，其余臨床癥狀兩組間無明顯差異。CBD患兒腹痛可能有多種原因，如膽囊炎、膽管炎、胰腺炎可加重腹痛癥狀，膽總管遠端結石引起梗阻性黃疸時，患兒亦可有腹痛的表現，嚴重者膽總管囊腫穿孔可引起劇烈腹痛、腹膜刺激征。當存在PBM時，考慮到十二指腸乳頭括約肌功能受限，無法完整調控膽管及胰管的排出功能，可能導致胰液-膽汁相互返流、異常匯合，膽汁與胰液內的消化酶被異常激活，形成膽管炎及胰腺炎，這可能是PBM組中膽囊炎、胰腺炎的發生率較非PBM組高的原因，故兒童出現的腹痛癥狀較重，時間較早，與Kamisawa等[10]報道相符。當膽總管遠端出現結石等梗阻時，膽汁引流不暢，會出現梗阻性黃疸、大便呈淺黃色或陶土樣等臨床表現。本組83例CBD膽道結石的總發生率為68.7%（57/83），而白色大便的發生率為25.3%（21/83），遠低于膽道結石的發生率，原因考慮為膽道結石的發生部位可位于肝總管、膽總管近端（囊腫內）及膽總管遠端，當結石位于膽總管遠端并阻塞膽汁引流時，會引起患兒大便呈陶土樣改變，其他情況部分膽汁可經正常通道進入腸道從而大便顏色正常。本研究兒童出現白色大便的發生率較李龍等[11]報道11.9%的發生率偏高，考慮為病史采集時，未使用大便比色卡，家屬無法準確定義白色便，故將大便顏色變淺或等同于白色便，而不是以陶土樣便為診斷標準。待進一步研究過程中采用大便比色卡，更精確的定義診斷標準。

本研究中，PBM 實驗室檢查異常率為AST 34.9%（29/83）、ALT 32.5%（27/83）、TBIL 20.5%（17/83）、DBIL 25.3%（21/83）、IBIL 14.5%（12/83）、血清AMY 20.5%（17/83）。根據Tanaka等[12]的回顧性統計報道，其PBM實驗室檢查的異常率為AMY 20.4%、胰蛋白酶35.5%、磷脂酶A2 33.3%、TBIL 29.4%、DBIL 23.3%，可見診斷有PBM的兒童與成人，其化驗室檢查異常率接近。

胰膽管合流異常時，胰液-膽汁返流，多種胰酶被激活，進而激活彈性蛋白酶及磷脂酶A2，導致胰腺炎。再加上膽結石、胰管結石、蛋白凝固栓塞、膽道感染使細菌產生葡萄糖醛酸或溶血卵磷脂破壞胰管保護屏障以及Oddi括約肌功能障礙，也可促進胰腺炎[12-13]，故考慮CBD合并PBM的胰腺炎發病率高于無PBM組。本研究中出PBM組的淀粉酶較無PBM組高，在一定程度上證實胰膽管合流異常是胰腺炎、膽管擴張癥的病理基礎。

膽總管遠端狹窄、結石梗阻等原因均可導致膽汁引流不暢，進而造成肝細胞損傷，表現為AST、ALT的異常性增高。本研究中兩組AST、ALT無明顯差異，考慮其原因如下：（1）無PBM組經統計膽總管多呈囊腫型擴張、體積較大、張力較高，術中多發現膽總管遠端狹窄、結石堵塞，導致膽汁引流不暢；（2）PBM組膽總管囊腫體積較小，因胰液返流入膽道，導致膽道黏膜破壞、管壁纖維化，膽道內壓增高，導致膽汁引流不暢，再加蛋白栓阻塞膽道，進一步加重肝細胞損傷。

本組83例CBD患兒，PBM組中膽總管呈囊腫型32例，梭型15例，無PBM組中囊腫型26例，梭型10例，組間比較無統計學差異。李正等[14]報道，梭型或柱型擴張多伴有胰膽管合流異常，且梭型、柱型擴張多伴有膽石癥、胰管結石、癌變等并發癥。本研究PBM組膽總管囊腫體積較無PBM組小，考慮原因如下：（1）PBM導致胰液向膽道返流，部分胰酶激活刺激膽道黏膜，膽總管呈慢性炎癥、囊壁纖維化增厚，膽總管擴張但張力不高，膽總管遠端梗阻不明顯，囊腫呈柱型或梭型；（2）無PBM的CBD病因尚不明確，筆者手術中發現，膽總管呈囊腫型擴張的病例，膽總管遠端開口通常較小，直徑常＜3 mm，部分病例囊壁菲薄，可能與膽總管遠端開口異常有關。而梭型擴張或柱形擴張的病例膽總管遠端直徑多＞3 mm，故考慮膽總管擴張的形態與成因，一方面與胰膽管合流異常相關，同時也可能與膽總管遠端形態及開口位置有一定關系，當膽總管遠端狹窄時，膽總管多呈囊腫型擴張，且囊腫體積較大。

PBM的診斷目前是通過影像學測量共同管長度而判斷，有學者提出診斷時還應考慮Oddi括約肌的功能，明確Oddi括約肌收縮段與胰膽管匯合處的關系[15-16]。KamisaWa等[17]提出共同管末端的狹窄部代表Oddi括約肌包繞部位，有些人可有較長的共同管，但由于共同管位于狹窄部范圍內，并不發生胰膽管異常返流，即定義為胰膽管高位匯合，應視為正常。PBM的診斷應結合共同管長度、胰膽管匯合部是否位于十二指腸壁外、是否位于狹窄部近端來判斷[18]。本研究中，胰液-膽汁返流的有無及臨床癥狀的輕重程度與共同管長度無直接關系，胰膽管合流異常的診斷不應單純以胰膽管共同管的長度判斷，還應結合膽管與胰管的匯合角度、Oddi括約肌調控膽管、胰管的排出功能等多方面綜合分析。