意外膽囊癌的預防與外科處理

張標，陳旭，袁啟航，尚東

（大連醫科大學附屬第一醫院 普外三科，遼寧 大連 116011）

意外膽囊癌是因為膽囊良性疾病行膽囊切除術，在術中或者術后經病理檢查意外發現的膽囊癌。早在20 世紀60 年代，就有文獻報道過意外膽囊癌[1]。由于我國腹腔鏡膽囊切除術的日漸普及，意外膽囊癌的發生率出現增多的趨勢。有研究調查了1990—2014 年間的7 314 例膽囊切除術，發現約0.87%的患者在膽囊切除術后意外發現為膽囊癌，其中女性約75%，男性約25%[2]。膽囊癌早期缺乏特異性的診斷指標，且癥狀往往被伴隨的膽囊結石等良性疾病所掩蓋，因此早期膽囊癌在診斷時容易被忽視，約有15%～30%的膽囊癌為意外膽囊癌[3]。膽囊癌的惡性程度高且預后差，約四分之三的意外膽囊癌為T2 期或更晚期膽囊癌，多數意外膽囊癌患者需要二次補救手術，以到達腫瘤根治切除的目的[4]。膽囊切除術中如果忽視了膽囊癌的存在可能，術中操作時易忽視無瘤原則和膽漏等情況，這些可能會引起腫瘤進一步播散。因此在臨床工作中我們應該加強對意外膽囊癌的認識，規范意外膽囊癌的處理。

1 意外膽囊癌的預防

膽囊癌早期無特異性癥狀及診斷指標，且多伴隨膽囊良性疾病的發生，造成臨床中有不少膽囊癌是意外發現的。為了減少意外膽囊癌的發生，我們應加強對膽囊癌的認識，了解其發生的原因，做到知己知彼，百戰不殆。意外膽囊癌的發生可能存在以下幾方面因素：（1）臨床醫師和醫技檢查醫師對膽囊癌的認識不足，容易局限于膽囊良性疾病的診斷，而忽略了膽囊癌；（2）早期膽囊癌缺乏特異性的癥狀和診斷指標；（3）腹腔鏡膽囊切除術的日間手術日益增加，致術前無足夠時間對患者充分評估；（4）術者對術中膽囊結構的解剖不夠重視。

1.1 警惕膽囊癌的危險因素

膽囊癌主要的危險因素包括膽石癥、高齡、女性、長期慢性膽囊炎癥、瓷化膽囊、膽囊息肉、先天性膽管囊腫和膽胰管合流異常，可能的危險因素包括藥物因素（如甲基多巴、異煙肼和雌激素等）、感染（沙門氏菌和幽門螺桿菌）、吸煙和肥胖等[5]。膽囊結石誘發膽囊癌的發病機制可能與長期的慢性炎癥刺激有關，因此膽囊結石病程的延長也會增加膽囊癌的發病風險。膽囊息肉包括假性息肉和真性息肉，膽固醇息肉為膽囊假性息肉，不具有惡變潛能，但是膽囊腺瘤存在惡變潛能，是膽囊癌的危險因素。當膽囊息肉合并以下特點時往往具有惡變潛能：單發息肉的直徑超過1 cm，發生快速增大的息肉，同時患有膽囊結石，基底部較寬大的息肉，無蒂息肉，年齡在50歲以上，合并原發性硬化性膽管炎病史[6-7]。

1.2 疑似患者完善相關檢查

目前膽囊癌并沒有特異性的實驗室診斷指標，臨床中我們常通過檢測CA199、CA125、CA242和CEA等腫瘤標志物作為膽囊癌的實驗室診斷指標。研究[8-9]顯示，膽囊癌患者血清中CA199、CA125和CA242 的水平顯著高于膽囊良性疾病和健康人群，單獨診斷時CA199 的敏感性最高為71.7%，CA242的特異性最高為98.7%，三者聯合診斷時準確性最高為69.2%，CA242 診斷早期膽囊癌的敏感性要顯著高于CA199和CA125，可以用于早期膽囊癌的診斷。

與膽囊良性疾病相比，膽囊癌的影像學表現多為黏膜層連續性中斷或不規則增厚、漿膜層不規則增厚、膽囊壁失去了正常結構層次等[9]。超聲是一種經濟方便的檢查，可作為膽囊疾病的首選檢查，但是普通超聲對膽囊良惡性疾病的鑒別有一定困難，超聲造影、超聲內鏡以及高分辨率超聲可以進一步提高膽囊癌的檢出率[10-11]。閆慧霞[12]認為聯合增強CT和超聲造影對膽囊疾病進行診斷，兩者聯合診斷膽囊息肉、膽囊腺肌增生癥和膽囊癌的準確率分別高達97.5%、90.0%和96.6%，具有很高的準確性。PET-CT能夠檢出直徑＜1 cm的遠處轉移和淋巴結轉移，可用于診斷早期膽囊癌，但是PET-CT在診斷膽囊癌與膽囊炎性疾病時可能會出現假陽性結果。

1.3 可疑患者行術中冰凍病理檢查

隨著我國術中冰凍病理檢查的普及，有不少膽囊癌是術中發現的，重視術中膽囊結構的解剖，對可疑患者進行術中冰凍病理檢查，盡可能做到早期發現和早期治療。存在以下情況時建議行術中冰凍病理檢查：（1）膽囊壁存在浸潤或增厚，尤其是不規則增厚；（2）膽囊漿膜或者膽囊床周圍的肝組織發現結節樣增生；（3）膽囊黏膜潰瘍或隆起樣改變；（4）肝門部或遠處出現腫大的淋巴結；（5）瓷化膽囊[13]。對于疑似患者，不能只切一小塊病灶腫物進行活檢，這樣可能會引起腫瘤播散轉移，而是應該將膽囊完整切除然后送檢。術中冰凍病理檢查的主要目的是判斷腫物的良惡性，但對于判斷膽囊癌T分期的結果并不十分可靠，尤其是早期膽囊癌。國外有研究顯示術中冰凍判斷膽囊疾病良惡性的準確性為95.3%，判斷膽囊癌T分期的準確性為70%～85.7%[14-15]。國內張鈴福等[16]的研究顯示，術中冰凍證實意外膽囊癌的準確性為96.5%，但是判斷膽囊癌T分期的準確性僅有43.8%。因此我們仍然要密切關注最終的術后病理結果，以術后病理結果為準。

2 術中意外膽囊癌的外科處理

2.1 是否同期行膽囊癌根治術

隨著術中冰凍病理檢查的普及，在術中發現的意外膽囊癌不在少數。對于術中發現的意外膽囊癌，如果術中診斷明確，患者身體條件可以耐受，應根據術中冰凍病理檢查的結果實施膽囊癌根治術。也有研究顯示，進行二次補救手術的意外膽囊癌患者與首次手術時便行膽囊癌根治術的患者相比，術后生存期并無統計學差異[17]。但是考慮到二次手術給患者帶來的傷害，首次手術后可能引起術區粘連給二次手術增加了難度，以及隨著時間的延長可能導致腫瘤進一步進展。因此建議如果術中診斷明確意外膽囊癌，應該術中同期進行膽囊癌根治術，但是術中冰凍病理檢查判斷早期意外膽囊癌T分期的準確性較差，因此在選擇手術的切除范圍時需要謹慎，應該與患者及其家屬交代清楚。

2.2 是否中轉開腹

與開腹手術相比，傳統觀點認為腹腔鏡手術易引起腫瘤播散以及難以達到有效的淋巴結清掃數量。隨著腹腔鏡手術技術日益成熟，越來越多的研究顯示腹腔鏡膽囊癌根治術是可行的，并且在淋巴結清掃和患者預后方面與開腹手術相差無幾，且患者住院時間更短[18-19]。有研究顯示，與開腹手術相比，T1和T2期膽囊癌患者行腹腔鏡手術是安全可行的，兩組患者的術后生存期無統計學差異，并且腹腔鏡手術對患者的創傷要更小[20-21]。因此腹腔鏡技術成熟的團隊可以選擇合適的意外膽囊癌進行腹腔鏡手術，如果腹腔鏡手術存在困難，則立即中轉開腹，以免造成腫瘤發生醫源性播散。

2.3 手術切除范圍

術中意外膽囊癌的手術切除范圍主要由術中冰凍病理檢查的結果決定，目的是R0切除。Tis和T1a期膽囊癌，僅行單純膽囊切除術幾乎可以獲得100%的5年生存率[22]。T1b期膽囊癌手術切除范圍仍存有爭議，有研究顯示，T1b期膽囊癌行單純膽囊切除術與膽囊癌根治術（膽囊切除+淋巴結清掃+膽囊床周圍肝組織切除）的效果相似，患者術后5年和10年的生存率無統計學差異[23-24]。我國一項關于T1b期膽囊癌的多中心研究顯示，與單純膽囊切除術相比，膽囊切除+區域淋巴結清掃或膽囊癌根治術可以明顯提高患者生存期；當存在區域淋巴結轉移時，膽囊癌根治術要優于膽囊切除+區域淋巴結清掃術[25]。近期Wang等[26]認為，若T1b期膽囊癌的腫瘤直徑＜1 cm，則單純膽囊切除術是足夠的；若直徑≥1 cm，則膽囊癌根治術要優于單純膽囊切除術。關于T2期膽囊癌，2019 年CSCO膽道系統腫瘤診斷治療專家共識中推薦的手術切除范圍為膽囊切除+肝臟S4b聯合S5段切除（保證切緣陰性）+區域淋巴結清掃[27]。近期一項國際間的多中心研究顯示，T2期膽囊癌行膽囊床周圍肝組織的楔形切除與肝臟S4b聯合S5段切除相比，兩者術后5年無瘤生存率并無統計學差異，分別為74.1%和71.5%[28]。T2期膽囊癌按照腫瘤的位置分為T2a期（腫瘤位于腹腔側）和T2b期（腫瘤位于肝臟側）。有研究顯示，T2b期膽囊癌行膽囊癌根治術患者術后5年的生存率為80.3%，行膽囊切除+淋巴結清掃術患者術后5年生存率為30.0%，差異有統計學意義；T2a期兩種手術方式患者術后5年生存率分別為70.5%和54.8%，差異無統計學意義[29]。因此關于T2a期和T2b期膽囊癌合理的手術切除范圍仍然需要更多的研究進行探索。T3期膽囊癌已經突破漿膜侵犯到肝臟或者周圍一個鄰近的組織器官，為到達R0切除，需要切除受累的組織器官。手術切除范圍建議：T3N0期膽囊癌侵犯肝臟＜2 cm，行肝臟S4b+S5段切除即可；若T3期腫瘤侵入肝臟≥2 cm，累及膽囊頸部、膽囊三角或者肝右動脈、肝十二指腸韌帶淋巴結陽性（T3N1）表明腫瘤細胞可能已經侵犯了整個右半肝，需進行肝右三葉或者右半肝的切除[27]。T4期膽囊癌如果能達到R0切除，可以改善患者的預后，但往往需要行右半肝聯合受累臟器的切除，手術難度大、風險高。

如果膽囊癌沒有發生肝外膽管侵犯，常規無需切除肝外膽管，保證切緣陰性即可。有研究顯示，如果膽囊癌沒有侵犯肝外膽管，常規肝外膽管切除并不能提高患者術后生存期和淋巴結清掃數量，也不能降低復發率，反而會引起更多并發癥[30-31]。門靜脈侵犯不是手術禁忌證，為達到R0切除，可行門靜脈切除重建，如果門靜脈主干被腫瘤廣泛包繞（超過180°）或者雙側門靜脈分支被累及，則失去了手術指征[32]。如果患者存在腹膜多發轉移、肝臟內多處轉移、腹主動脈旁淋巴結轉移和遠處轉移則暫時失去了手術根治指征[27，33]，但可行姑息性治療改善癥狀，提高患者生存質量。有研究顯示，如果膽囊癌侵犯了腹腔臟器漿膜或出現腹膜轉移，行腫瘤切除聯合腹腔熱灌注化療可以使患者獲益[32]。

2.4 淋巴結的清掃

淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素之一，術中意外發現的膽囊癌需進行區域淋巴結清掃。膽囊的淋巴回流路徑主要有三種：（1）最常見的是右側回流路徑：首先沿著肝十二指腸韌帶，然后到達胰十二指腸后上，最后匯入腹主動脈旁淋巴結；（2）其次常見的是左側回流路徑：首先沿著肝十二指腸韌帶，然后到達肝動脈與腹腔干，最后匯入腹主動脈旁淋巴結；（3）最少見的路徑是肝門部區域淋巴結引流[34]。淋巴結的清掃范圍建議：Tis和T1a期膽囊癌極少發生淋巴結的轉移，因此常規不用進行淋巴結清掃；對于T1b期膽囊癌建議清掃肝門區、肝動脈與肝十二指腸韌帶組的淋巴結；對于T2期及更晚期膽囊癌建議清掃肝門區、肝十二指腸韌帶、肝動脈和胰頭周圍的淋巴結，如果術中病理結果顯示肝動脈或胰頭后淋巴結轉移則擴大清掃腹腔干和腹主動脈旁淋巴結，建議總共至少清掃6枚淋巴結[25，27，35]。

2.5 穿刺部位是否切除

較為保守的觀點認為，相對其他腫瘤而言，膽囊癌術后的切口種植轉移發生率較高，建議對穿刺部位常規進行切除。切口種植轉移可能與術中膽囊破損、膽漏、氣腹的煙囪效應和器械反復觸碰病灶等有關。一項Meta分析將1991—1999 年與2010—2014 年之間的意外膽囊癌腹腔鏡切口種植轉移率作了比較，發現切口種植率從過去的18.6%下降到了10.3%，這可能與腹腔鏡技術日益成熟有關[36]。Maker等[37]研究顯示，穿刺部位的切除并不會使意外膽囊癌患者的生存期增加。美國的一項多中心研究也同樣發現，常規穿刺部位的切除不能改善患者預后，反而會給患者帶來更大的創傷且增加了術后腹壁切口疝的風險[38]。因此意外膽囊癌的手術穿刺部位常規可不作切除，如果在取出膽囊時沒有使用取物袋，則建議切除穿刺部位。為了減少由手術原因導致腫瘤發生切口種植或者腹腔轉移，可以嘗試以下措施：（1）術中保持膽囊完整無破損，避免膽汁外溢進入腹腔；（2）術中盡可能不擠壓膽囊和觸碰病灶；（3）取出標本時用標本袋，必要時擴大切口；（4）術中防止戳卡口漏氣，術后先慢放氣腹，然后再拔鞘管；（5）手術結束后對于切口和腹腔可用蒸餾水或者化療藥物進行沖洗；（6）關腹時腹膜縫合緊密[13]。

3 膽囊切除術后意外膽囊癌的二次手術

3.1 二次手術及術前評估

單純膽囊切除術后發現的意外膽囊癌追加二次補救手術的目的是為了切除首次術后的殘余病灶，以到達R0切除。Tis和T1a期意外膽囊癌患者，單純膽囊切除術幾乎可獲得100%的5年生存率，對于首次術中無膽漏并且切緣陰性的Tis和T1a期意外膽囊癌不需要行二次補救手術。如果首次術中切緣陽性，則建議追加二次補救手術；如果首次術中發生了膽漏，則建議完善相關檢查（如腫瘤標志物、增強CT以及PET-CT等）明確是否存在腫瘤的播散轉移。T1b期膽囊癌是否追加二次手術仍存有爭議，有研究顯示，T1b期意外膽囊癌追加二次手術并不會改善患者的生存期[39]。吳向嵩等[40]對T1b期意外膽囊癌追加二次補救手術，術后病理發現有些T1b期意外膽囊癌存在病灶殘留復發的跡象，建議T1b期膽囊癌追加二次補救手術。二次補救手術可以明顯提高T2和T3期意外膽囊癌患者的生存期，建議T2期及更晚期的意外膽囊癌進行二次補救手術，切除殘余病灶[17，39]。

意外膽囊癌在進行二次補救手術前需要完善相關檢查如心肺功能、肝腎功能、電解質、腫瘤標志物等，并且需要進行胸腹CT或MRI檢查，甚至PET-CT檢查，目的是排除遠處轉移[40]。Goel等[41]研究顯示，PET-CT可以很好地評估術后意外膽囊癌的殘留病灶，并且建議PET-CT陰性的T1b期意外膽囊癌患者可避免二次手術，隨訪觀察即可。對于T3期意外膽囊癌或者首次術中發生了膽漏的意外膽囊癌，二次手術前可以先進行腹腔鏡探查，明確是否存在腹膜等遠處多發轉移，也許可以避免不必要的開腹手術[40，42]。

3.2 二次手術的時機及手術方式

意外膽囊癌二次手術的時機尚無統一的標準，美國一項多中心研究顯示，二次手術時機在4～8周的患者中位生存期為40.4個月，明顯高于4周以內（中位生存期為17.4個月）和8周以后（中位生存期為22.4個月）[43]。然而也有研究顯示二次手術時機小于2周的中位生存期為86.1個月，明顯高于2周到1個月之內（中位生存期為26個月）和1個月以后（中位生存期為27.4個月）[44]。考慮膽囊癌惡性程度高且易發生轉移擴散，我們認為充分評估病情后，應該盡早行二次補救手術。對于二次手術方式選擇腹腔鏡還是開腹，一項多中心研究顯示，意外膽囊癌二次補救手術選擇腹腔鏡手術并不劣于開腹手術，腹腔鏡組患者術后3年的總體生存率為87%，開腹手術組患者術后3年的總體生存率為62%[45]。因此腹腔鏡技術成熟的團隊對意外膽囊癌行二次手術時可以選擇腹腔鏡手術。

綜上所述，意外膽囊癌是在膽囊切除術中或術后意外發現的膽囊癌，其本質是由于術前漏診所致，好在大多數意外膽囊癌被發現尚處于疾病早期，有手術根治的機會，因此從這個角度來說意外膽囊癌也是幸運的。另外，臨床工作中我們應加強對膽囊癌的認識，提高膽囊癌的早期診斷和早期處理，以免延誤病情。