以囊性胰島素瘤為主的多發性內分泌腺瘤病1型：病例報道與文獻回顧

鄭衛華，牛劍祥，李朋飛，劉一博，張俊晶，2

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院 肝膽外科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.呼和浩特市第一醫院 肝膽外科，內蒙古 呼和浩特 010030）

多發性內分泌腺瘤病1 型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）為常染色體顯性遺傳疾病，有報道該病的發病率約為2～3/10萬人群[1]，臨床表現與累及的內分泌器官有關，并無特異性，容易誤診、漏診。內蒙古醫科大學附屬醫院肝膽外科近來收治一例更為少見患者，MEN1以胰島素瘤為表現，且其影像學表現為多發、囊實性胰腺占位為主，現將患者資料報道如下，并進行相關文獻回顧，以提高臨床醫師對本病的認識及診療水平。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者男性，43歲，因“發作性意識不清，胡言亂語1年”于2019年8月19日入住內蒙古醫科大學附屬醫院內分泌科。患者1 年前無明顯誘因出現意識不清伴胡言亂語，持續1 h左右，無四肢抽搐及口吐白沫，不能正常溝通，醒后不能回憶，無頭暈、頭疼，未重視診治。4個月前再次發作，形式同前，20 d前出現雙眼發直、全身抖動，持續時間不詳，伴有尿失禁，發作期間意識不清，持續約3 h，當地醫院診斷“短暫性腦缺血性發作”，具體治療不詳，自述住院期間血糖波動在2.2～2.6 mmol/L。我院實驗室檢查：鈣：2.84（2.15～2.60）mmol/L↑；鎂：0.79（0.8～1.2）mmol/L↓；堿性磷酸酶：144（40～130）U/L↑；谷氨酸脫氫酶6.7（0～6）U/L↑；甲狀旁腺素測定：117.40（15～65）pg/mL↑；孕酮0.61（0.05～0.15）ng/mL↑；LH、FSH、GH、IGF-1、IAA、ICA、GAD、胃泌素-17、肝炎抗體、肝臟纖維化四項、自身免疫肝病全項、腰椎穿刺術等無異常。患者胰島功能如表1。

表1 患者的胰島功能指標

頭顱核磁共振及CT未見明顯異常；垂體MRI平掃未見異常。MRI上腹部+DWI+單臟器磁共振動態增強成像：胰腺體部見圓形長T1、長T2信號，DWI未見明顯高信號，大小約3.8 cm×3.0 cm，動態增強掃描邊緣呈漸進性強化，內部未見強化；腹部核磁共振診斷：胰腺體部囊性良性占位，考慮囊腺瘤（圖1、2）。頸部彩超：甲狀腺右葉腺體后方囊性結節，考慮來源于甲狀旁腺。甲狀旁腺顯像：斷層顯像右葉甲狀腺后方軟組織密度影，考慮甲狀旁腺瘤。超聲胃鏡：胰腺頭部占位。

圖1 術前核磁共振影像（胰體部腫瘤）

患者由內分泌科轉入我科，于2019年9月9日全麻下行“腹腔鏡下胰腺體尾切除聯合脾臟切除術”，術中于胰腺體部見一約3 cm×3 cm大小的腫物，囊實性、質地中等，于胰尾部另見一約1.5 cm×1.5 cm大小的腫物，界清。手術順利，病理結果：神經內分泌腫瘤（NET，G1）（見圖3），患者術后行基因檢測示：患者在MEN1基因2號外顯子突變c.325G＞T，導致p.Glu109*無義突變，變異導致menin蛋白長度改變，發生多發性內分泌腺瘤病1型（見圖4）。

圖2 術前核磁共振影像（胰體部、胰尾部腫瘤）

圖3 術后病理（剛果紅染色，×400）

圖4 患者基因檢測結果

患者于術后15 d出院。2020年12月隨訪，患者晨起血糖高，約7 mmol/L，胰島素皮下注射控制血糖；甲狀旁腺腫瘤暫未治療。

1.2 文獻回顧

在萬方數據庫以“多發性內分泌腺瘤病1 型”和“胰島素瘤”為檢索詞，在PubMed以“multiple endocrine neoplasia type 1”與“insulinoma”為檢索詞進行檢索，對診斷為胰島素瘤的且有影像學資料提示囊、實性患者的病例資料匯總分析。加筆者所在單位1例，共有24例患者，其中男11例，女13例，年齡8～55歲。所有患者中，囊性或囊實性患者5例：1例為多發，腫瘤位于胰體、胰尾，其余4例為單發，腫瘤分別位于胰體、胰尾；實性患者19例：8例為多發，11例為單發，鉤突、胰頭、胰體、胰尾均有腫瘤分布。24例患者中有18例行手術切除腫瘤治療，1例藥物治療（二氮嗪），1例行超聲引導下無水乙醇消融術，1例經動脈注射聚苯乙烯-馬來酸偶聯新卡津抑素，1例因胰島素瘤術后復發行球形聚乙烯醇顆粒栓塞治療，2例患者未治療。治療的22例患者恢復良好，未治療的2例患者死亡，其中1例因腫瘤無法切除行對癥治療，2個月后死于進行性腎功能衰竭，另1例未手術數月后死亡。有隨訪記錄的患者12例，隨訪均存活，有1例患者術后復發，再次手術后恢復良好。

由表2和表3得知，MEN1患者占83%（20/24），囊性或者囊實性胰島素瘤臨床上較少見，占21%（5/24），且腫瘤局限于胰體、胰尾；實性胰島素瘤多見，占79%（19/24），腫瘤分布于整個胰腺組織。

表2 5例囊性和囊實性患者資料

表3 19例實性患者資料

續表3

2 討論

MEN1是一種由于抑癌基因MEN1突變導致的常染色體顯性疾病，又稱為Weber綜合征。2012年美國內分泌學會提出MEN1的診斷標準為：（1）發生2個或2個以上MEN1相關內分泌腫瘤；（2）MEN1患者的一級親屬發生1個MEN1相關腫瘤；（3）無癥狀或還未發現MEN1相關腫瘤的生化、影像學異常，但已明確MEN1基因突變[22]。本例患者為中年男性，病程較長，腹部核磁共振提示胰腺占位，術后病理證實為神經內分泌腫瘤，術前頸部彩超示：甲狀旁腺瘤，患者患有胰腺腫瘤及甲狀旁腺瘤，結合術后的基因檢測，MEN1的臨床診斷成立。MEN1可發病于各個年齡段，但大多患者發病在50歲以前，本例患者年齡43歲，與朱燕等[23]報道的32例MEN1患者的平均年齡43.3歲相近。

MEN1的臨床表現與腫瘤部位及其分泌物有關，但最常見的臨床表現為甲狀旁腺腫瘤（＞90%），其次是胰腺內分泌腫瘤（30%～70%）和垂體腫瘤（30%～40%）[24]。其中原發性甲狀旁腺功能亢進是MEN1最常見的表現，通常也是MEN1的第一個臨床特征[25]。但本例患者主要以胰島素瘤導致的精神癥狀入院。該患者昏迷時無四肢抽搐及口吐白沫，持續時間較長，清醒后無頭痛、頭暈等，頭顱核磁共振及CT、腰椎穿刺術均無異常，排除腦部疾病。且患者入院前20 d因昏迷在當地醫院住院期間血糖波動在2.2～2.6 mmol/L，考慮低血糖所致腦細胞缺乏葡萄糖導致意識障礙。患者有典型的Whipple三聯征：低血糖癥狀、昏迷及精神神經癥狀，結合核磁共振提示胰腺占位，胰島功能試驗提示胰島素明顯高于正常值，且為內源性胰島素分泌增多，診斷為胰島素瘤。

胰島素瘤為富血供腫瘤，在CT、MRI檢查的動脈期瘤灶會出現明顯的強化，門靜脈期和延遲期病灶強化減弱，影像學上表現為實性腫瘤。李白鴿等[26]對6例（10個病灶）胰島素瘤患者的MRI影像學資料分析得出：T1WI呈低、稍低或等信號，T2WI呈高或稍高信號。張羲娥等[27]報道的6例行MRI檢查的患者MRI平掃呈長T1、長或稍長T2 信號結節，其中4 例彌散加權成像呈較高信號改變。因為正常的胰腺實質與胰島素瘤內相比含有豐富的含水蛋白，從而清楚顯示瘤灶。當影像學表現為囊性、囊實性的胰島素瘤時，容易誤診為其他胰腺腫瘤。本研究中，患者腹部MRI示胰腺體部見圓形長T1、長T2信號，DWI未見明顯高信號，動態增強掃描邊緣呈漸進性強化，內部未見強化，胰腺體部囊性良性占位，考慮囊腺瘤。術后病理檢查發現胰體部腫瘤內明顯出血壞死，胰島素瘤內部結構發生改變，導致影像學表現為囊性占位，誤診為囊腺瘤。臨床上囊性胰島素瘤很少見，有國外報道[28]回顧38 例神經內分泌腫瘤，其中只有一例囊性胰島素瘤，臨床上很容易誤診。患者腹部MRI示胰尾部還有一明顯強化的瘤灶，影像科醫師在診斷時因考慮為偽影，而未進行影像學診斷。本研究中，術中探查發現該處為大小約1.5 cm×1.5 cm的腫物，因此決定行腹腔鏡下胰體尾切除術。該瘤灶術后病理證實為胰島素瘤，即本患者胰腺MRI呈現兩種影像學上的表現，為胰體部囊實性胰島素瘤與胰尾部實性胰島素瘤并存的多發胰島素瘤，臨床上更為少見，給我們的診斷進一步增加了困難，導致誤診、漏診，臨床上應引起重視。

文獻回顧顯示積極的手術治療能為患者取得良好的治療效果，因此一旦確診，身體情況允許的患者應積極手術治療。本例患者轉入我科后行手術切除腫瘤，術后患者恢復良好，存活至今，術后1年余隨訪患者血糖高，每日胰島素控制，余無明顯不適。

MEN1 是一種常染色體顯性遺傳疾病，以囊性或者囊實性胰島素瘤為表現者較少，容易漏診和誤診。綜合分析臨床資料、合理運用基因檢測輔以手術等適宜干預措施對MEN1診療和預后具有重要意義。