黃葵膠囊聯合ACEI/ARB治療糖尿病腎病的meta分析 *

王蕭鈞，李介珍，王莉紅，聶丹鳳，王 璇

(上海市北新涇街道社區衛生服務中心內科病房 200050)

糖尿病腎病(DKD)是由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)或尿清蛋白/肌酐比值(ACR)高于30 mg/g持續超過3個月。我國成人糖尿病患病率為10.4%，其中60 歲以上的老年人糖尿病患病率在20% 以上，DKD在糖尿病人群中的發生率為20%～40%[1]。DKD發病機制復雜，影響因素繁多，目前西醫藥物治療以控制血糖、控制血壓、控制血脂、減少尿清蛋白為主，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在DKD治療中被廣泛使用，相較于西藥作用于單一靶點、療效有限的情況，中藥有來源豐富、成分多樣、多靶點、多途徑發揮作用的優勢。黃葵膠囊是以中醫理論為依據，應用現代研究技術方法研制開發的藥物。黃葵膠囊的主要成分是黃蜀葵花，黃蜀葵花有效成分為黃酮類化合物。運用液相色譜-質譜聯用導向篩選技術分析推測出金絲桃苷、楊梅素、槲皮素、蘆丁和異槲皮素可能是黃葵膠囊中腎保護活性物質，其保護作用可能與抗脂質過氧化、減輕線粒體損傷有關[2]。近年來，關于黃葵膠囊聯合ACEI/ARB類藥物治療DKD的臨床實驗較多，本研究對黃葵膠囊聯合ACEI/ARB類藥物對DKD的主要治療效果進行meta分析，客觀評價黃葵膠囊的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。同時手工檢索相關期刊并追蹤相關文獻的參考文獻，檢索時間為建庫至2020年3月。中文檢索詞為“黃葵”“黃葵膠囊”“糖尿病腎病”“隨機對照”“隨機”。英文檢索詞：huangkui、okra、okra capsule、ambrette、abelmoschus、abelmoschus moschatus、Abelmoschus manihot、abelmoschus moschatus medicus、diabetic kidney disease、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、randomized controlled trial、random。

1.2文獻篩選及數據提取 采用Endnote X9軟件文獻去重、篩選和管理文獻。初步閱讀文獻題目及摘要，對符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，按照納入、排除標準進行篩選，最終確定納入分析文獻。由2名研究人員獨立篩選文獻及提取數據，意見有分歧時討論、協商或第三方判定，交叉核對數據。

1.2.1納入標準 (1)研究類型：符合隨機對照試驗；(2)研究對象：患者臨床癥狀、體征及檢查結果符合DKD診斷標準；患者年齡、性別、病程、基本病情等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；(3)干預措施：對照組應用ACEI/ARB類藥物及其他常規治療，試驗組在對照組基礎上加用黃葵膠囊，治療周期不少于4周；

1.2.2排除標準 (1)重復發表的文獻；(2)動物實驗或體外研究；(3)數據不完整，結局效應不明確；(4)對照組患者使用含黃葵成分中藥制劑；(5)研究組使用除黃葵膠囊外其他中藥制劑；(6)改良Jadad 量表小于或等于3分為低質量文獻。

1.2.3提取數據 第一作者、發表時間、研究設計類型、設計方法、試驗組和對照組病例數、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.2.4結局指標 (1)尿微量清蛋白排泄率(UAER);(2)血肌酐(Scr)；(3)血尿素氮(BUN)。

1.3文獻質量評價 采用改良Jadad 量表進行質量評價，其內容包括以下幾個方面：(1)隨機序列的產生；(2)隨機化隱藏；(3)盲法；(4)退出與失訪。總分為7分，4～7 分為高質量文獻，≤3分為低質量文獻。由2位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，則與第3人討論解決。

1.4統計學處理 采用Revman 5.3統計軟件進行meta分析森林圖繪制及敏感性分析。研究結果的異質性檢驗采用χ2檢驗，當P>0.10，I2≤50%時，表明研究間無異質性，則采用固定效應模型分析；當P<0.10，I2>50%時，表明各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行效應量的合并；另外，根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。計量資料以均數差(MD)及其95%可信區間(95%CI)表示。應用STATA15.1統計軟件進行Begg′s 檢驗發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索到文獻771篇，其中CNKI 218篇，萬方數據庫204篇，CBM 156篇、維普161篇、PubMed 9篇、Embase 12篇、Cochrane Library 11篇。經過閱讀摘要和全文后，對照納入及排除標準，最終納入11篇文獻，均為中文文獻。見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2納入研究一般情況 共納入11項研究，共計患者997例，其中，試驗組500例，對照組497例。所有納入研究均給予ACEI/ARB類藥物及常規治療，試驗組在對照組的基礎上給予黃葵膠囊治療，療程8～24周。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3meta分析結果

2.3.1UAER 共有 9項研究比較了試驗組與對照組對UAER的影響，共納入795例患者，其中試驗組397例，對照組398例。異質性檢驗：P<0.001，I2=99%，提示本次研究選擇的文獻具有異質性，采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-47.99，95%CI(-72.73，-23.24)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

敏感性分析顯示，宋偉峰等[6]、徐雙雙等[9]、李學敏[3]、湯偉[8]對異質性影響較大，去掉該研究后進行異質性檢驗，結果提示研究間不存在異質性(P=0.38，I2=5%)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-23.25，95%CI(-27.04，-19.46)，差異有統計學意義(P<0.01)。去掉4項研究后，試驗結果未發生改變，提示該試驗結果具有較好的穩定性。異質性分析結果顯示，刪除的4項研究，疾病的分期在Ⅲ～Ⅳ期，但因部分其他文獻沒有明確說明疾病的分期，故無法進行亞組分析。此外，異質性來源可能與治療療程、對照組治療藥物的種類及劑量不同相關。

2.3.2Scr 共有10項研究比較了試驗組與對照組對Scr的影響，共納入935例患者，其中試驗組469例，對照組466例。異質性檢驗：P<0.001，I2=87%，提示本次研究選擇的文獻具有異質性，采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-7.50，95%CI(-13.59，-1.42)，差異有統計學意義(P=0.02)。見表2。

敏感性分析結果顯示，發現孫小毛等[7]、湯偉[8]、徐雙雙等[9]對異質性影響較大，去掉該研究后進行異質性檢驗，結果提示其余研究間不存在異質性(P=0.99，I2=0)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.81，95%CI(-3.48，1.86)，差異無統計學意義(P=0.55)。經敏感性分析檢驗，去掉3項研究后，試驗結果較前改變，提示該試驗結果不具有穩定性。

2.3.3BUN 共有8項研究比較了試驗組與對照組對BUN的影響，共納入750例患者，其中試驗組377例，對照組373例。異質性檢驗：P<0.001，I2=96%，提示本次研究選擇的文獻具有異質性。采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.95，95%CI(-1.97，0.08)，差異無統計學意義(P=0.07)。見表2。

表2 兩組結局指標比較

敏感性分析結果顯示，孫小毛等[7]、徐雙雙等[9]對異質性影響較大，去掉該研究后進行異質性檢驗，結果提示其余研究間不存在異質性(P=0.19，I2=32%)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.22，95%CI(-0.43，-0.01)，差異有統計學意義(P=0.04)。經敏感性分析檢驗，去掉2項研究后，試驗結果較前改變，提示該試驗結果不具有穩定性。

2.4發表偏倚 對所有評價指標進行發表偏倚分析，去掉異質性影響較大的文獻后進行漏斗圖繪制，由漏斗圖可見基本對稱，同時進行Begg′s檢驗發表偏倚，得出P值全部大于0.05，本研究的文獻不存在發表偏倚。見圖2。

注：A為UAER,B為Scr,C為BUN。

3 討 論

DKD已成為我國慢性腎病的首要原因，并逐漸成為我國慢性腎衰竭和透析的最主要病因[14]。西醫認為DKD的病因主要與糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學障礙、細胞因子的激活、氧化應激、遺傳學因素等有關[15]。有關西藥治療過程中，ACEI/ARB類藥物可以控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展，是目前治療DKD 的藥物中臨床證據最多的一線藥物。中醫認為，DKD的形成多由稟賦不足、過食肥甘、勞欲過度、情志所傷等引起，最終導致五臟虛損，腎元衰敗，因此中醫藥在治療DKD方面具有豐富的理論基礎和臨床經驗[16]。近年來，有關中西醫結合治療DKD的報道也較多。黃蜀葵花味甘、辛、性涼，歸腎、肺、胃經，無毒，具有清利濕熱、解毒消腫的作用。有動物研究表明，黃葵膠囊可減輕糖尿病腎病大鼠炎性反應，保護DKD大鼠腎臟功能[17]；還有研究認為黃葵膠囊可以抑制DKD患者的腎纖維化[18]。現代藥學研究證明，黃葵膠囊具有抗腎小球免疫炎性反應、降低尿蛋白、抗血小板聚集、清除循環系統免疫復合物、保護腎功能等作用，被廣泛應用于各種慢性腎病的治療[19]。

本研究結果顯示，對比單用ACEI/ARB類藥物，試驗組能降低DKD患者的UAER、BUN水平，差異有統計學意義(P<0.05)。在降低Scr水平方面，試驗組治療效果較對照組比較無明顯差異。既往meta分析認為，黃葵膠囊聯合ACEI/ARB類藥物可明顯降低Scr水平，但是該分析納入的部分文獻質量較低，總體異質性檢驗中納入的研究具有明顯的異質性，亞組分析中僅在小于或等于8周的治療中差異有統計學意義，因此結果的可靠性不高[20]。此外，本研究納入的文獻中，僅有5篇報道了不良反應，多為胃腸道反應、頭暈、頭痛等癥狀，癥狀較輕且均可以隨著治療緩解，因此未進行不良反應發生率對比分析，對治療的安全性未進行評價。

本研究尚存在一定的局限性，盡管排除了一些低質量的文獻，但仍有影響異質性的因素存在，考慮與治療療程、疾病分期、對照組治療藥物的種類、劑量不同、出廠廠家不同等因素有關。在Scr組、BUN組排除異質性較高的研究后，試驗結果較治療前改變，提示結果不具有穩定性，因此，雖然meta結果顯示了統計學差異，但并不代表強有力的證據，仍需要進一步的研究試驗來證明結論。

綜上所述，黃葵膠囊聯合ACEI/ARB類藥物相比單用ACEI/ARB類藥物更能降低DKD患者的UAER水平，但在改善患者腎功能方面，仍需要大量多中心、大樣本、高質量隨機對照試驗進一步研究證實上述結論。