口服非噻嗪類利尿劑對心力衰竭再入院患者糖脂代謝影響的真實世界研究

蘭 希，楊 賢

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院：1.心內科;2.藥學部，江蘇 南京 210008)

利尿劑作為心力衰竭治療中唯一能夠充分控制液體潴留的藥物，得到了各國指南的推薦。其中急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償期患者，往往靜脈給予利尿劑，以快速達到消除水鈉潴留的目的。而慢性心力衰竭患者多口服最小有效量來長期維持[1-3]。另一方面，很多隨機對照研究報道，長期服用噻嗪類利尿劑會影響糖脂代謝[4-6]。這些不良反應可能會給心力衰竭患者的遠期預后帶來不利影響。真實世界研究是近年來備受推崇的一類臨床研究，是在實際醫療環境中，對具體醫療干預和實際操作及其結果所開展的評估研究，是隨機對照研究的補充和延伸[7]。本文以2018—2020年多次來本院就診的心力衰竭患者作為研究對象，探討真實環境下口服非噻嗪類利尿劑對心力衰竭患者糖脂代謝的影響，并追蹤該類人群降糖藥物及調脂藥物的使用情況。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 利用醫院網絡信息系統(HIS)，回顧性收集2018年1月至2020年6月多次在本院心內科或心胸外科住院的心力衰竭患者。納入標準：(1)因急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償住院，心力衰竭診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]，包括射血分數(EF)下降、保留及中間值3種狀態的患者。(2)多次住院患者，選擇時間間隔最長的2次住院采集觀察指標。排除標準：(1)存在糖尿病病史，血脂異常病史。(2)正在或近1年內服用過利尿劑、他汀類、膽固醇吸收抑制劑、貝特類或口服降糖藥及注射過各類胰島素。(3)2次住院期間存在感染并使用了抗菌藥物或抗病毒藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法 入組的患者前一次出院帶藥應包含非噻嗪類利尿劑，如呋塞米片(江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，規格：20毫克/片)、托拉塞米片(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，規格：10毫克/片)、螺內酯片(杭州民生藥業有限公司，規格：10毫克/片)或托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，規格：15毫克/片)。其他治療藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、洋地黃類、抗凝藥物根據采集結果全部記錄。

1.2.2觀察指標 采集患者2次入院時的一般情況，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、EF、B型腦鈉肽(BNP)，肌鈣蛋白T(TnT)。采集患者兩次入院時的血糖指標和血脂指標。前者包括糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)，后者包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。如存在多次檢查結果，則計算平均值。

1.3統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行數據處理，對所有患者前后2次入院的EF、BNP、TnT采用樣本均數采用t檢驗，對所有患者前后2次入院的血脂和血糖各項指標采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者的基線情況 總共篩選16 743例患者，其中心力衰竭患者1 507例，最終納入符合標準的患者94例。所有患者的一般情況見表1。所有患者的輔助檢查結果見表2，患者前后2次入院的平均EF值、BNP及TnT水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。患者的利尿劑服用情況見表3。

表1 患者一般情況(n=94)

表2 患者2次入院的輔助檢查結果比較

2.2患者2次入院的血糖和血脂水平變化 94例患者2次入院的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均未發現明顯變化，前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 患者2次入院的糖脂代謝水平比較

2.3患者降糖藥及調脂藥使用情況追蹤 見表5。

表5 患者隨訪期間降糖藥物及調脂藥物使用情況

3 討 論

水鈉潴留是心力衰竭的重要病理生理基礎，利尿劑促進尿鈉排泄，消除水鈉潴留，可有效緩解心力衰竭患者呼吸困難及水腫癥狀，改善心功能和運動耐量。對于有液體潴留的心力衰竭患者，利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心力衰竭標準治療中必不可少的組成部分[8-9]。臨床上常用的利尿劑包括噻嗪類及非噻嗪類。既往基于隨機對照試驗的meta分析提示，噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪、吲達帕胺及氯噻酮，能夠升高高血壓患者的FPG和TC水平(P<0.05)[5,10-11]。本研究則聚焦于心力衰竭患者長期使用的非噻嗪類口服利尿劑，包括袢利尿劑呋塞米和托拉塞米、醛固酮受體拮抗劑螺內酯及血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦。嘗試分析這些藥物對心力衰竭患者糖脂代謝的影響。

近年來，國內外對真實世界研究的關注度日益增加。傳統臨床試驗的核心是隨機化對照試驗設計，即將受試個體進行試驗組和對照組的隨機分配，以避免個體差異對試驗的影響，然后對受試樣本進行特定的試驗干預以獲取臨床試驗證據。與以往經典的隨機對照臨床試驗相比，真實世界研究具有研究場景為現實場景、入排標準寬泛、樣本量可大可小、研究時間可長可短、研究設計可隨機也可非隨機及外推性強等特點。一部分人認為，真實世界缺少嚴格的方法學控制，研究結果存在較大偏倚，故完全忽略真實世界證據。實際上，這種理解是片面的，循證醫學最佳研究證據不一定都來自于隨機對照試驗，真實世界研究與隨機對照試驗是互補的關系，并不對立。并且前者已經逐漸成為藥品臨床應用、醫保制定、決策制定等各方參考的重要依據[12-13]。總之，“真實世界證據”并非要去取代傳統的臨床試驗證據在藥物評審中的地位，而是提供一種新的補充完善的證據。

本研究從現實場景出發，通過對共94例心力衰竭患者的統計，發現在平均160 d的治療時間內，患者的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平未發現明顯變化(P>0.05)。提示長期服用非噻嗪類利尿劑并不會影響心力衰竭患者的糖脂代謝。本研究94例患者最終有4例患者加用了他汀藥物，2例使用了口服降糖藥物。提示心力衰竭人群中代謝綜合征的發病率更高。而過多的脂質堆積在心臟會產生有毒中間產物，通過脂毒性和脂性凋亡，損害心臟功能并促進心力衰竭發展[14]。心力衰竭患者血糖水平的升高則是全因死亡和心血管死亡的重要預測指標[15]。因此心力衰竭患者需定期復查生化指標，評估糖脂代謝狀態，對符合用藥指征的患者及時加用降糖藥物及調脂藥物。

本研究也存在一定的局限性：首先，納入的患者例數較少，篩選的1 507例心力衰竭患者中僅有94例符合納入標準，占總數的0.62%。排除的大部分患者均合并冠心病或糖尿病，需長期服用他汀類藥物或降糖藥物。這再一次提示臨床醫生需要關注心力衰竭患者的糖脂代謝狀態。其次，由于本研究為回顧性研究，患者的用藥依從性無法判斷，可能存在個別患者用藥依從性不佳的情況。這也是真實世界背景下必須面對的情況。因此從這個角度考慮，本研究仍具有現實意義。