血液濾過對百草枯中毒患者血清AST、cTnI、AMS及炎癥因子水平的影響

王瑜貴，張海文，田二云

(1.北京朝陽中西醫結合急診搶救中心醫院，北京 100122；2.內蒙古鄂爾多斯市醫院急診科，內蒙古 鄂爾多斯 017000；3.解放軍總醫院第三醫學中心醫院移植科，北京 100039)

百草枯是一種速效接觸性除草劑，對人畜有較強的毒性，急性中毒病死率極高。我國口服百草枯中毒造成急性中毒死亡的病例屢見不鮮，百草枯進入機體后對多種系統均有較強的毒性，其中肺纖維化損傷是其主要致死原因[1]。百草枯對肺組織有較強的親和力，早期可引起肺上皮組織的損傷及肺泡出血，隨病情進展繼發肺間質纖維化，引起急性呼吸窘迫綜合征及死亡[2-3]。目前，臨床對于急性百草枯中毒患者主要通過減少藥液吸收及促進排出來降低毒性損傷，入院后早期進行洗胃、導瀉，然后再以血液濾過等方式促進藥液的排出，另外針對藥物主要引起肺纖維化這一原理采用糖皮質激素等治療方案降低肺損傷[4]。血液凈化是臨床常用的解毒方法，血液灌流(hemoperfusion，HP)可吸附血漿內的百草枯，但其對電解質紊亂的平衡效果較差，對于多器官功能保護作用不強[5]；連續性床旁靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)是通過清除體內多余水分及炎癥介質以緩解循環系統、心腎器官的損傷的作用，該方法對血液循環影響較小，對多種中毒均有較好的治療效果[6-7]。本研究擬探討HP聯合CVVH對百草枯中毒患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年2月至2020年5月北京朝陽中西醫結合急診搶救中心醫院收治的急性百草枯中毒患者的病歷資料。納入標準：有口服百草枯農藥史；明確診斷；同意接受本研究治療措施，患者及家屬對治療方法知情同意。排除標準：既往有肺、肝、腎臟疾病者；合并影響肝腎功能、肺功能、凝血功能的疾病者；合并其他藥物中毒者。符合上述標準患者共73例，其中行常規治療及HP治療的35例患者為常規組，在常規治療、HP治療基礎上聯合使用CVVH治療的38例患者為觀察組。兩組患者性別組成、年齡、服藥量、入院時間、血藥濃度等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

患者入院后均診斷服藥劑量、中毒時間，給予催吐、洗胃、導瀉、利尿、皮膚清潔、抗氧化劑、胃部黏膜保護等治療。完善血常規、動脈血氣分析、肝腎功能等檢查，進行血液百草枯濃度的檢測。

常規組患者給予甲基強的松龍15 mg/(kg·d)，連續使用3 d后逐步減量；行股靜脈或頸內靜脈穿刺建立血液通道，采用健帆JF-800A血液灌流機，血流速度為120～160 mL/min，每次持續時間2 h，每日進行1次，共灌流5次。

觀察組患者在使用激素等藥物治療前即給予CVVH治療，治療儀器為法國金寶Prismaflex CRRT機型，血濾器為Prismaflex M100 Set及配套管路，血流速度為150～200 mL/min，連續治療48～72 h。

1.3 觀察指標

統計兩組患者肺纖維化發生率及程度。肺纖維化主要依靠高分辨率電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)進行判定，主要征象為肺表面出現磨玻璃樣樣影，類蜂窩狀及網格狀，根據CT圖像顯示肺纖維化程度進行評分，將肺部分為上中下肺野，每個肺野有兩個層面，每個層面分別進行纖維化程度的評分。其中0分為無纖維化表現；1分為纖維化面積不足5%；2分為比例不足25%；3分為比例25%～50%；4分為比例50%～75%；5分為比例高于75%。總纖維化評分=(上肺野總分×1+中肺野評分×1.6+下肺野總分×1.3)/3.9。

統計兩組急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、序貫器官衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發生率、死亡率及存活時間等指標。

兩組患者分別于治療前及治療12 h、24 h時抽取外周靜脈血，采用全自動生化分析儀(酶聯生物科技有限公司)測定血清谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌鈣蛋白I(troponin I ，cTnI)、血清淀粉酶(amylase，AMS)水平。采用酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6 ，IL-6)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等炎癥因子的水平，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療后肺纖維化程度比較

兩組患者治療前及治療第3天時肺纖維化評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組第7天時肺纖維化程度評分低于常規組，差異具統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后肺纖維化程度比較

2.2兩組患者器官損傷相關指標水平變化情況分析

治療前，兩組患者AST、cTnI、AMS等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組各指標均有明顯升高，觀察組升高幅度低于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者器官損傷相關指標變化情況分析

2.3 兩組患者血清炎癥因子指標變化情況分析

治療后兩組患者TNF-α、IL-6、TGF-β1等血清炎癥因子指標均顯著升高(P<0.05)，觀察組升高幅度低于常規組，差異具統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子指標變化情況分析

2.4 兩組患者預后情況分析

兩組患者ARDS、MODS發生率及死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；死亡病例生存時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者預后情況分析

3 討論

百草枯是一種1-1-二甲基-4-4-聯吡啶陽離子鹽，口服后在胃腸道吸收率為5%～15%，可分布于肺、腎、肝、肌肉等器官及組織，其中肺為最易受到損傷[8-9]。百草枯引起肺纖維化的機制主要為肺泡細胞對百草枯主動攝取、積蓄，而大量蓄積的百草枯可引起肺臟出血、水腫，肺泡間質大量炎癥細胞浸潤逐漸出現肺泡及肺間質纖維化，氧氣攝入受限導致低氧血癥及ARDS，進而引發患者死亡[10-11]。本研究中，治療前、治療3 d兩者肺纖維化程度評分比較，無統計學差異，而治療后7 d HP聯合CVVH治療組患者肺纖維化程度相對較低，提示在HP基礎上聯合CVVH可一定程度上降低患者百草枯中毒后肺纖維化損傷程度。HP時通過吸附作用達到清除大分子或毒物的作用，在中毒早期可一定程度降低有毒物質在血液中的含量，但無法改善酸堿失衡和電解質紊亂。CVVH具有對流、吸附及彌散等功能，在清除毒素的同時還可清除次生毒素及相關炎癥介質，調節機體體內酸堿平衡[12-13]。

本研究以AST、cTnI、AMS等為檢測指標以分析不同治療方式下患者器官的損傷情況。AST是肝損傷的敏感指標，百草枯中毒后可引起機體出現一系列應激反應，并產生大量活性氧，引發肝臟組織細胞膜脂質細胞膜過氧化及損傷[14]。研究[15]表明，在有機磷農藥中毒患者及百草枯中毒患者中血清AST明顯升高；cTnI是反映心肌損傷嚴重程度的指標，百草枯對心肌的主要作用在于引起嚴重缺氧及高代謝，造成心肌壞死[16]；AMS是胰腺功能的參考指標，百草枯中毒后腸道平滑肌、胰腺管痙攣，造成一定程度的胰管梗阻，促使胰管內壓增高、胰小管破裂、胰酶溢出、胰腺出血壞死[17]。本研究結果顯示，兩組患者治療后AST、cTnI、AMS等指標的水平均有一定程度的提高，提示百草枯中毒后機體臟器不可避免地發生損傷，但在HP基礎上聯合CVVH治療的患者各指標升高幅度顯著低于單純HP治療患者，提示CVVH可緩解百草枯對臟器功能的損傷，改善患者預后。

TNF-α是一種多肽，可通過誘導巨噬細胞聚集，激活細胞因子網絡系統，增加炎癥級聯反映，促進肺纖維化進程及相關器官的損傷，引起全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[18]。IL-6是淋巴細胞、單核細胞、成纖維細胞等多種細胞產生的細胞因子，可誘導免疫球蛋白及免疫復合物形成，引發肺臟損傷，同時還可調節免疫反應、急性應激反應[19-20]。TGF-β1是一種多功能細胞因子，在百草枯引起的中毒中，肺臟損傷早期巨噬細胞即可分泌TGF-β1，大量TGF-β1刺激成纖維細胞的增殖及分化[21]；在肺纖維化進展過程中，成纖維細胞也可以自分泌TGF-β1，促使間充質肝細胞增殖及細胞外基質的分泌，加重肺臟損傷[22]。本研究顯示，在治療過程中單純使用HP治療的患者血清炎癥因子水平顯著升高，而聯合使用CVVH的患者血清炎癥因子水平升高速率較慢甚至有所降低，提示血清炎癥因子水平升高可能是降低肺間質損傷及其他重要器官損傷的機制之一。劉小艷[23]表明，在進行HP聯合CVVH治療后的患者IL-6、TNF-α、IL-2等炎癥因子水平低于常規治療的患者；張紅松等[24]也證實，CVVH可改善重癥急性胰腺炎患者臨床癥狀，降低血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的水平。上述兩者均與本研究的結果一致，進而推測CVVH可通過降低細胞因子和成纖維細胞的表達水平緩解百草枯中毒患者肺纖維化。但本研究發現，兩組患者ARDS、MODS發生率及死亡率無明顯統計學差異，且兩組患者的死亡病例生存時間比較亦無統計學差異，說明CVVH并不能有效地改善百草枯中毒的病死率及生存時間。鑒于本研究樣本量較少，大樣本的臨床研究仍待研究證實。

綜上，CVVH可緩解百草枯中毒患者的肺纖維化及器官損傷，其機制可能與血清炎癥因子的表達相關。