先天性心臟病繼發肺動脈高壓術后不同靶向藥物治療方案的療效對比

郭建洲，張 旌，馬琰琰，宋金田

(中國醫學科學院阜外醫院深圳醫院外一科，廣東 深圳 518059)

目前誘發肺動脈高壓的主要原因之一是先天性心臟病，長時間左向右分流會增加肺部血流，肺血管收縮功能出現異常，肺小動脈痙攣，增加肺循環阻力，進而出現動力型肺動脈高壓[1]。若仍有病情發展，肺血管發生病理性變化，則會出現器質性損害，且具有不可逆性，甚至發生阻力型肺動脈高壓，錯失手術治療時機，甚至出現右心衰竭癥狀，威脅患者生命[2]。隨著醫學界對肺動脈高壓的深入研討，逐步將靶向藥物應用于先天性心臟病繼發肺動脈高壓術后治療中，大大改善了大部分先天性心臟病繼發肺動脈高壓患者疾病預后。但術后患者是單一使用一種靶向藥物或是聯合靶向藥物，此問題一直困擾著各醫學者和醫務人員，而現有關此方面的報告也較少。故本研究納入60例先天性心臟病繼發肺動脈高壓患者分組論述此點，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:按術后靶向藥物治療方案分組60例先天性心臟病繼發肺動脈高壓患者。入選標準：①均為住院接受診治的成年患者(年齡≥18歲)；②術前均接受相應藥物治療，肺動脈壓力降低，滿足手術指征，即肺阻力(PVR)≤8.0wood；③患者均自愿簽字接受治療；④術前導管指標為：Pp/Ps≤0.8，肺動脈收縮壓>70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，PVR≤8.0 wood，Qp/Qs ≥1.5。排除標準：①合并阻塞性肺疾病者；②合并慢性或急性器質性疾病者；③肺總量<標準值60%；④合并精神障礙、藥物成癮者；⑤血肌酐(Cr)>707 μmol/L，轉氨酶比標準值高出3倍者；⑥合并出血性疾病者，如顱內出血、外傷、活動性消化性潰瘍等；⑦合并其他心臟病者，如心肌梗死、不穩定性心絞痛、冠脈心臟病、心律失常等；⑧合并肺水腫、呼吸困難者；⑨因其他原因導致的肺動脈高壓者。對照組30例中，WHO心功能分級：14例Ⅲ級，16例Ⅱ級，年齡18～65歲，平均(35.2±1.1)歲，男17例，女13例；研究組30例中，WHO心功能分級：13例Ⅲ級，17例Ⅱ級，年齡18～66歲，平均(35.8±1.2)歲，男18例，女12例。兩組基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法:手術前兩組均采用他達拉非(批準文號：H20170285，生產廠家：Lilly del Caribe,Inc.)10 mg/次，1次/d；波生坦[批準文號：H20110292，生產廠家：actelion pharmaceuticals ltd.(瑞士)]起始劑量為125 mg/次，2次/d；瑞莫杜林(注冊證號：H20140305 生產廠家：UNITED THERAPEUTICS CORPORATION)，劑量20 mg，輸注前以0.9%氯化鈉注射液稀釋。

患者術后均接受一氧化氮吸入、抗凝、利尿、吸氧等治療。對照組在此基礎上給予波生坦口服，125 mg/次，2次/d。研究組則接受波生坦(與對照組一致)聯合他達拉非治療，口服，他達拉非10 mg/次，1次/d。兩組患者持續治療時間均為2個月。

1.3指標判定:依據WHO心功能分級標準評估患者心功能狀況：Ⅰ級：日常活動中存在心功能不全的狀況，不影響體力活動；Ⅱ級：輕度影響日歷活動，活動時出現心絞痛、呼吸困難、心悸、乏力等癥狀；Ⅲ級：明顯限制體力活動，輕度活動后出現心絞痛、呼吸困難、心悸、乏力等癥狀，患者休息后可緩解；Ⅳ級：重度影響體力活動，無法從事任何體力活動，休息后癥狀無法緩解。

記錄患者6 min內步行距離，抽取患者靜脈血液3 ml，用電化學發光免疫法測定患者氨基末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)；記錄患者心臟指數(CI)，混合靜脈血氧飽和度(SvO2)。

檢測患者的右心房壓(RAP)及肺阻力指標水平。

2 結果

2.2兩組心功能分級比較:研究組心功能分級Ⅰ級率56.67%、Ⅱ級率36.67%，高于對照組的16.67%、13.33%，研究組Ⅲ級率6.67%，低于對照組的66.67%，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組Ⅳ級率為0，與對照組的3.33%比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組分級比較心功能[例(%)]

2.3兩組6 min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2：治療前組間6min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2指標差異比較(P>0.05)，治療后，研究組6 min步行距離、CI、SvO2高于對照組，NT-proBNP低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心功能指標比較

2.4兩組治療前后RAP及肺阻力水平比較：治療前兩組RAP、肺阻力指標水平對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組RAP、肺阻力指標水平高于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后RAP及肺阻力指標比較

3 討論

先天性心臟病患者若肺動脈壓力增高，高出主動脈指標，且肺動脈收縮壓/體動脈收縮壓>0.8，并合并進行性低氧血癥、低血壓，則為肺動脈高壓[4]。此癥狀為先天性心臟病手術患者較為常見且嚴重的一種并發癥，不僅影響術后恢復，且可能會讓患者喪失生命。因此，術后患者多接受相應治療，常規治療包含吸氧、抗凝、利尿等措施，但隨著近年靶向藥物的崛起，日益較多的先天性心臟病術后肺動脈高壓患者愿意接受靶向藥物治療，其效果得到了醫護人員和患者的認可。但針對采用單一靶向藥物治療亦或是聯合兩種靶向藥物治療的問題，目前暫無統一定論。

已有學者指出，聯合兩種靶向藥物治療的效果比單一給藥更明顯。本研究因此討論的60例先天性心臟病繼發肺動脈高壓患者經分組治療后，研究組心功能、6min步行距離、NT-proBNP、CI、SvO2指標、肺阻力等均優于對照組，同時證實了聯合兩種藥物治療的優勢。筆者分析原因，認為與研究中使用的波生坦、他達拉非藥物藥理機制有關。波生坦為臨床治療肺動脈高壓的常用靶向藥物之一，屬于非選擇性內皮素受體拮抗劑，給藥后，藥物可競爭性拮抗血管壁ET-1受體，強效抑制內皮細胞膜、平滑肌細胞上的ET-1[5]。此外，有研究指出[6]，此藥物耐受性較好，與機體中血漿蛋白之間的結合率可達98%，且因此藥物具有親脂性，可快速達最大血漿濃度，見效速度快。但近年陸續有研究指出[7]，單一給藥的效果不及聯合給藥。郭建洲、馬琰琰學者[8]曾指出，波生坦聯合他達拉非治療的效果比單一采用波生坦治療效果更明顯。本研究結果也證實了先心病肺高壓術后患者也是如此。他達拉非與伐地那非、西地那非等藥物比較，具有可逆、安全、長效等優勢，可擴張肺血管，改善肺循環[9]。此外，他達拉非可讓內皮細胞源性一氧化氮水平增高，保護心血管，增高cGMP水平，調節心肌收縮力和血管張力，激活心肌細胞蛋白激酶A，增高細胞中鈣離子濃度，對心肌恢復產生促進作用[10]。

綜上所述，用波生坦聯合他達拉非治療先天性心臟病肺動脈高壓術后患者，患者肺動脈壓、心功能等均可得到更好的改善，進而提升療效。