奧拉帕利靶向治療卵巢癌含鉑二線化療失敗的療效

王翠紅，范宇飛

（北京燕化醫院腫瘤科，北京 102500）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）因臨床癥狀隱匿及篩查手段有限以至于早期不易被發現，70%以上患者確診時已為晚期，治療后70%多在1～2 年內復發，5 年生存率為30%～40%[1]。2015 年我國癌癥統計報告顯示[2]，卵巢癌發病率高達52.1%，病死率居女性生殖道惡性腫瘤的首位。臨床上卵巢癌復發后鉑類耐藥患者采用脂質體阿霉素、吉西他濱、拓撲替康等單藥化療，鉑類敏感患者則選用鉑+紫杉醇等藥物聯合化療，盡量延長無鉑治療期，繼而再采用含鉑化療方案[3]，但患者總生存期仍無顯著變化，未取得有效的臨床療效。奧拉帕利（Olaparib）是一種聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑，可阻斷DNA 堿基切除修復，并在同源重組修復缺陷的腫瘤中產生阻斷效應，目前在乳腺治療中已獲認可[4]，2014 年分別被歐洲和美國用于化療后BRCA 突變鉑類敏感和晚期復發的卵巢癌的治療[5，6]。2018 年，我國國家藥監局也已批準奧拉帕利片劑在國內上市，并用于鉑類敏感復發性卵巢癌的維持治療。本研究選取2018 年10 月1 日～2019 年12 月31 日我院收治的44 例含鉑二線化療失敗的卵巢癌患者臨床資料，探討卵巢癌二線化療失敗后應用奧拉帕利靶向治療的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月1 日～2019 年12月31 日北京燕化醫院收治的含鉑二線化療間隔6個月以上進展的卵巢癌患者44 例，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組22 例。納入標準：①病理學確診為卵巢癌，臨床分期明確；②預期生存時間＞3 個月，PS 評分0～2 分，血尿常規、肝腎功能、心電圖未見明顯異常；③經二線治療失敗后影像學或CA125 顯示疾病進展。排除標準：①嚴重心肺肝腎功能不全者；②精神障礙者；③依從性較差者。兩組年齡、病理類型、臨床分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

1.2 方法 對照組予4 周期化療，方案根據前期治療選擇紫杉醇（辰欣藥業股份公司，國藥準字H20 057404；135～175 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、紫杉醇（白蛋白結合型）（石藥集團歐意藥業，國藥準字H20 183044；260 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、依托泊苷（江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H3 205583；80 mg/m2，d1～d3，Ⅳ，q3w）、多柔比星脂質體（石藥集團歐意藥業，國藥準字H20 113320；30 mg/m2，d1，Ⅳ，q4w）±鉑類[順鉑（齊魯制藥，國藥準字H20 023461；75 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）；卡鉑（齊魯制藥，國藥準字H20 020180；AUC=5，d1，Ⅳ，q3w）]，每2、4 周期評估療效。觀察組予奧拉帕利（德國Abbvie Deutschland GmbH&Co.KG，批準文號H20180049）300 mg/次，2 次/d，口服，若出現Ⅲ度以上不良反應，將奧拉帕利從300 mg/次，2 次/d 減到150 mg/次，2 次/d，3 個月后復查。治療后觀察組每周查血常規1 次、每2 周查肝腎功能1 次；對照組每周查血常規2 次、肝腎功能1 次直至化療后第14 天。

1.3 觀察指標 比較兩組臨床療效、治療前后CA125水平及不良反應發生情況。

1.3.1 療效評價標準 根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[7]，將療效分為完全緩解：所有目標病灶消失；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩定：基線病灶長徑總和有縮小但未達到部分緩解或有增加但未達進展；進展：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.3.2 CA125 水平 使用邁瑞試劑盒配套試劑檢測，采用化學發光免疫法檢測患者CA125 水平，正常范圍為0～35 U/ml。

1.3.3 不良反應 以美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0（NCI-CTC3.0）分級0～Ⅳ度進行評價，主要包括骨髓抑制（白細胞減少癥、血小板減少癥、貧血）、胃腸道反應（惡心、嘔吐）和神經毒性。

1.4 統計學方法 數據均采用SPSS 17.0 統計學軟件進行分析，正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組糖類抗原CA125 比較 治療前，兩組CA125比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后CA125 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后CA125 比較（，U/ml）

表3 兩組治療前后CA125 比較（，U/ml）

2.3 兩組不良反應比較兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組周圍神經病變發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

NCCN 指南推薦以鉑為基礎的化療方案作為卵巢癌初次化療的首選方案[8]，治療模式常常是術后化療，停藥復查，復發后再治療，更短間期再次復發，再次治療，直至生命終結，治療過程中鉑類藥物成為多次備選藥，但其容易導致耐藥后疾病進展，也會出現患者無法耐受鉑類蓄積，進而出現骨髓抑制、消化道反應、腎功損害等毒副反應而終止治療。而PARP抑制劑有望打破卵巢癌近20 年內5 年總生存期無顯著改善的局面，即在一線或復發治療緩解后或者二線化療再進展后加PARP 抑制劑維持治療，以推遲疾病復發和緩解疾病進展時間，進而延長晚期卵巢癌患者的生存時間[9，10]。

人體內DNA 損傷有兩種主要修復過程，一種是PARP 參與的DNA 單鏈斷裂后的損傷修復，另一種是BRCA1/2 參與的同源重組修復，其中一種是修復障礙，而另一種是可代償。若兩者同時障礙，則可能促進細胞的凋亡，這即是PARP 抑制劑的作用機理-合成致死效應[11，12]。研究表明[13，14]，鉑敏感復發卵巢癌患者應用奧拉帕利維持治療可長期臨床獲益。奧拉帕利通過作用于基因組不穩定和突變的腫瘤，使得腫瘤細胞選擇性凋亡，同時能增強免疫治療前的突變負荷[15]。卵巢癌的復發臨床上可表現為CA125升高、體檢發現腫塊、影像學檢查發現腫塊、出現胸腔或腹腔積液、出現不明原因的腸梗阻等癥狀，其中CA125 是最為常用的卵巢癌腫瘤標志物，尤其是漿液性卵巢癌的首選腫瘤標志物。CA125 的陽性率與腫瘤分期、組織學類型有關，晚期、漿液性癌患者的陽性率約84.10%、92.40%，在絕經后人群CA125 診斷卵巢癌的敏感度和特異度可達90.7%、89.8%[16]。本研究結果顯示，觀察組總有效率為54.55%，高于對照組的22.73%，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后CA125 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這與奧拉帕利的靶向抑制和捕獲DNA損傷修復酶PARP，導致腫瘤細胞死亡相關。此外，本研究中兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組周圍神經病變發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），雖然兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應發生率無明顯差異，但觀察組總體數據低于對照組，且周圍神經病變不良反應發生率更低，與Pujade-Lauraine E 等[17]研究結果類似，其研究中1～2 級不良事件發生率為62%，≥3 級不良反應事件為36%，再次提示奧拉帕利靶向治療的患者耐受較好，不良反應較少。

綜上所述，針對卵巢癌含鉑二線化療復發的患者，奧拉帕利相比常規化療在近期療效及安全性方面均有優勢，可降低患者CA125 水平及不良反應發生幾率，對控制卵巢癌的進展具有良好效果。