基于胰島素基礎率估計的人工胰腺系統自抗擾控制

史大威 楊 肖 蔡德恒 牟治宇 劉 蔚 紀立農

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病,可能會導致神經病變、心血管疾病、慢性腎病、視網膜病變等嚴重長期并發癥.中國擁有全世界最多的糖尿病患者,在預防和控制糖尿病方面面臨巨大的挑戰[1-4].因而,研究開發適合我國糖尿病患者的先進治療技術具有重要意義.

人工胰腺系統是一類新型閉環給藥智能系統,可以為糖尿病患者提供閉環血糖調節有效手段[5-10].該系統主要由三部分組成:動態葡萄糖監控傳感器(Continuous glucose monitor,CGM)、胰島素泵(Pump)以及基于實時血糖測量信息對胰島素輸注量進行調節的控制器.其中,人工胰腺控制器設計至關重要,對實現安全有效的血糖控制有著重要影響,近年來受到學術界廣泛關注.

目前,廣泛應用在臨床試驗中的控制算法主要包括PID (Proportional-integral-derivative)控制算法[11-12]和模型預測控制(Model predictive control,MPC)算法[13-16].PID 控制算法作為工業中簡單實用的控制算法,較早地應用于人工胰腺控制算法設計.文獻[17]針對可移植人工胰腺系統,設計了一種具有胰島素反饋和抗積分飽和策略的魯棒PID 控制器.MPC 可以將控制器設計問題轉化為約束優化問題進行在線求解,廣泛應用于各個領域[18-20],近年來也在人工胰腺系統中進行相關研究.文獻[21]利用具有非對稱代價函數和時變參考信號的自適應MPC 控制算法進行血糖控制,文獻[22]將積分項引入到代價函數中來消除無約束MPC 算法所帶來的靜態誤差.

然而,現有的控制器基本都依賴于胰島素基礎率進行設計,得到的胰島素輸注量實際上為以胰島素基礎率為基準的調整值.由于患者本身胰島素基礎率是變化且難以準確估計的,估計偏差的存在必然導致血糖控制性能的降低[23].針對這一問題,現有文獻中主要考慮人工胰腺參數自適應方法.例如,文獻[24]利用稀疏的血糖值運用Run-to-Run 的方法來自適應調節患者胰島素基礎率和餐前大劑量胰島素輸注參數.文獻[25]在文獻[24]的基礎上提出利用CGM 的血糖測量值,運用基于Run-to-Run的自適應MPC 算法進行參數調整,提高血糖控制水平.文獻[26]運用兩階段貝葉斯優化輔助參數學習算法,利用患者長時間數據進行學習,實現人工胰腺自適應,調整人工胰腺胰島素基礎率等參數,改善血糖管理.文獻[27]提出模型預測迭代學習控制(Model predictive iterative learning control,MPILC)算法,從個人的生活方式中進行學習,得到適用于血糖調節的閉環控制器參數,從而改善控制性能,并且此算法在文獻[28]中得到了臨床驗證.以上提高血糖控制性能的方法一般建立在大量數據的基礎上,參數適應過程一般較長,不利于實現短時間內血糖管理水平的有效改善.

另外,由于人體結構比較復雜,建立精確的血糖代謝模型較為困難,因此本文將自抗擾控制作為控制器設計的主題框架.自抗擾控制算法具有在不確定強擾動、不確定模型和非線性作用下仍然保持良好控制性能的特點[29],并已在多個工程領域成功應用[30-31],近年來在國內外引起了廣泛關注[32-35].例如,文獻[36]提出了一種新的設定線性擴張狀態觀測器(Extended state observer,ESO)系數的方法,通過調整帶寬優化觀測效果.文獻[37]提出了一種觀測器增益隨時間變化的自適應ESO,結合了常規線性ESO和常規非線性ESO 的優點,擴展了自抗擾控制算法在非線性擾動系統中的應用.文獻[38]證明了一類具有大范圍不確定性的多輸入多輸出非線性系統中自抗擾控制的全局和半全局穩定性.對自抗擾控制發展的詳細介紹可參考文獻[32-35].

基于以上考慮,本文提出一種具備關鍵參數自適應能力的自抗擾血糖閉環控制算法,依據血糖數據動態估計胰島素基礎率,并據此通過具有參數適應功能的反饋控制方法完成胰島素劑量的動態計算,可利用相對較少數據實現無需胰島素基礎率準確信息的血糖閉環控制.為了保證控制算法的安全性,引入具備動態放縮能力的胰島素輸注約束對閉環血糖控制提供實時安全保護.本文中控制器能夠及時調整患者的胰島素基礎率,減小與患者實際值的偏差,實現對患者血糖更加安全有效的控制.本文使用美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)接受的UVA/Padova T1DM血糖代謝仿真器對所設計的控制器進行仿真驗證.

此外,考慮到人工胰腺系統的可移動、家用化、便攜式趨勢[39-41],本文設計開發了一款基于移動設備的人工胰腺軟件系統,通過藍牙模塊與UVA/Padova T1DM 血糖代謝仿真器無線連接,實現控制算法的仿真測試,完成閉環血糖控制,實時顯示和管理血糖及胰島素輸注數據,提供良好的用戶交互體驗,為后續臨床試驗開展打下良好的平臺基礎.

1 控制算法

本文中的控制器結構如圖1 所示,其由信號濾波模塊、ESO 模塊、線性反饋模塊及系統運行安全約束模塊組成.線性反饋模塊中的參數根據患者血糖濃度與血糖變化率情況進行設計,約束模塊包括對體內殘余活性胰島素(Insulin on board,IOB)約束的自適應動態設計及非負和最大值限制.另外,本控制器具備每24 小時自動調整胰島素基礎率的功能.

圖1 控制器結構圖Fig.1 Block diagram of the proposed controller

1.1 模型準備

由于人體生理系統的復雜性,糖代謝過程涉及多個作用環節,包括胃腸道消化作用、肝臟代謝系統、肌肉組織代謝過程、血糖系統、胰島素系統和胰高血糖素系統等,使得控制對象模型具有多變量、時變和非線性強等特點.以美國FDA 接受的T1DM血糖代謝仿真器建立的生理模型[42](見圖2)為例,該模型由十幾個耦合的微分方程組成,變量繁多且包含大量個體化參數,這類復雜模型往往難以用于控制策略的設計.針對這一問題,人工胰腺控制器設計通常著重考慮關鍵的血糖控制信息(例如血糖濃度和血糖變化率),來建立與控制相關的近似模型(Control relevant model),設計匹配的控制算法實現良好的血糖控制[21,43-44].基于以上考慮,本文重點關注血糖濃度和血糖變化率信息,將控制對象近似描述為以下結構的動力學系統[45]:

圖2 血糖代謝過程生理模型Fig.2 Physiological model of glucose metabolism

CGM 采樣時間一般為5 min,為了便于控制器設計,我們對模型進行離散化,并將采樣周期設置為T=5 min.

1.2 擴張狀態觀測器

定義 x1=G,將式(1)中的不確定因素看作總干擾,并當作一個擴張的狀態變量 x3,即

來估計并給予補償.

本文采用離散ESO,其具體形式[46]為

其中,i 表示當前時刻,z1和 z2分別表示血糖濃度濾波值 y 及其血糖變化率的觀測值,z3為總干擾f(G,的觀測值,β1,β2和 β3為離散觀測器參數[45].

由于CGM 的測量值會有一定的噪聲,為了ESO 得到比較準確的干擾觀測值,需要進行一定的濾波處理[46].本文通過卡爾曼濾波器對血糖測量信號進行濾波,去除一定的噪聲干擾,得到血糖濃度濾波信號 y .卡爾曼濾波器具體形式可參考文獻[43,47],預測協方差矩陣 Q 及觀測噪聲方差R的值通過UVA/Pavoda T1DM 血糖代謝仿真器和臨床經驗調整得到(Q=1 000I3,R=1 000).

1.3 線性反饋

根據ESO 提供的觀測值,反饋控制律設計如下:

其中,Gr=110 mg/dL 為血糖濃度設定值,血糖變化率設定值e1,e2為誤差信號.k1(y(i))和 k2(y(i))通過當前 y 分別來調整血糖偏移值及變化率的權重,同時也決定了控制器對血糖偏移程度及其變化率的敏感性.k3表示控制器對干擾的補償程度.參數 k1(y),k2(y)和 k3的設置,要實現一方面在血糖上升階段,充分注射胰島素,當血糖上升到較大值時,保守注射胰島素,防止低血糖的發生;另一方面,在血糖下降階段,適當注射胰島素,同時保證算法安全性.為了在未來更好地應用于臨床試驗,本控制算法盡量設計簡單的參數,減少參數不準確對控制性能帶來的影響.以下分別討論不同情形下的參數自適應律設計方法,具體設計結果見表1.

表1 線性反饋參數設計Table 1 Parameter design for linear feedback

1.3.1 血糖上升段參數自適應設計

在血糖上升階段胰島素注射遵循以下原則:當y 較低時,胰島素輸注應該隨著 y 的增加而增加,但y高于一定血糖值時,胰島素輸注增加的程度應隨著 y 的增加而逐漸降低,以避免過量使用胰島素(因為在血糖濃度上升期間可能已經輸注了適量的胰島素);當 y 低于正常范圍時,胰島素輸注隨著 y 的減小而減小.

根據這一原理及臨床數據分析得出:1)當血糖濃度低于或等于275 mg/dL 時,在保證安全性的情況下,血糖濃度越高,則注射的胰島素相應更多.參數 k1(y),k2(y)隨著血糖的升高而增大,參數 k3設置為固定值1,對干擾進行全部補償.同時放寬約束,在血糖上升階段注射適量胰島素.2)在血糖濃度高于275 mg/dL 時,改變 k1(y)隨著血糖的升高而減小,并且根據仿真器數據得出此時干擾值較大,則只對干擾進行部分補償,參數 k3設置為0.15.

1.3.2 血糖下降段參數自適應設計

血糖濃度處于下降階段時,血糖變化率為負值,控制器應適量注射胰島素,同時避免低血糖.參數k1(y),k2(y)隨著血糖濃度的降低而減小,參數k3設置為固定值1,對干擾進行全部補償.同時在血糖值極高或較低時縮緊約束,注射適量胰島素.

1.4 安全約束

本文通過在反饋模塊輸出端增加一定的自適應約束,保證算法安全性.約束模塊包括非負和最大值限制及IOB 自適應約束.

1.4.1 非負和最大值約束

胰島素注射量非負和最大值限制用于保證胰島素注射量在合理范圍,具體形式如下所示:

其中,μmax表示允許胰島素泵輸注的最大值.

1.4.2 IOB 自適應約束

IOB 是指上次給藥一段時間后在體內仍然殘留的有降糖作用的胰島素,用來約束當前胰島素輸注以防止過量注射胰島素導致低血糖.IOB 的估算值計算如下[44]:

式中,CF,i[mg/dL/U]為校正因子,且滿足CF,i＞0,ΛBASAL∈R8×60/T為過去8 小時內由泵注射入人體內胰島素劑量相對當前胰島素基礎率 ubasal的偏移量的歷史數據,ΛMEAL∈R8×60/T為餐前大劑量胰島素注射的8 小時歷史數據.θi,θMEAL為遺忘系數,具體計算方法參見文獻[44].

控制器要注射的胰島素 uIN(i)的值對于當前i時刻應滿足

式中,r 為自適應放縮比例參數.

1.4.3 IOB 約束參數自適應設計

為了確定安全有效的IOB 動態約束值,根據兩個小時內的血糖濃度與血糖變化率情況對動態約束值進行放縮,從而進一步改善對患者的血糖控制.具體的,在一段時間內,若 y相對于 Gr一直偏高,同時考慮血糖變化率因素,將胰島素輸注約束適當放寬,使參數 r 大于1,為防止過量注射胰島素,參數 r 設定最大值限制.由于高低血糖的不對稱風險,在一定時間內,若 y相對于 Gr部分偏低,不再考慮血糖變化率因素,直接將胰島素輸注約束適當縮緊,使參數 r 小于1,減小發生低血糖事件,同時也對其設定最小值限制.已知控制器采樣周期 T=5 min,故在兩小時內,y 及血糖變化率分別具有24 個數據點.

具體的,本文利用FDA 接受的T1DM 血糖代謝仿真平臺對IOB 約束中自適應參數進行選取確定.在參數具體選擇的過程中,首先選取一位患者進行12 小時的仿真.模擬仿真從早上7:00 開始,攝入一次餐前無補充大劑量胰島素的進食,患者在8:00 進食75 g 碳水化合物.通過在此仿真環境下對自適應約束的參數進行調整,得到較好的參數組,滿足在正常血糖范圍(70～ 180 mg/dL)內的時間最長,平均血糖值最低,且不增加低血糖風險.利用相同的參數組再進行一次補充大劑量胰島素的進食,確保參數組安全有效.對于以上得到的參數組,同時根據臨床經驗考慮其是否符合人體血糖代謝實際情況,最后加以確定.

據此,IOB 約束中自適應放縮比例參數 r 設計如下:

1)放寬約束.若兩小時內 y 全部高于或等于Gx且血糖變化率的個數多于 1/2為正時,為了使 y 盡可能地接近 Gr,控制器可以適當加大胰島素的注射量,放寬胰島素輸注約束.在此時間段內越大,說明需要注射越多劑量的胰島素使血糖濃度下降,因此 r 隨著兩小時內血糖均值的增大而增大,同時利用 y 進行微調.為了保證控制器安全性,動態約束的 r 不超過1.3.

2)縮緊約束.因為高低血糖的不對稱風險,為了防止低血糖的發生,此時間段內 5/6 的 y 低于或等于 Gm時,為了使血糖濃度盡可能地接近參考值,保守注射胰島素,縮緊胰島素輸注約束,且隨著兩小時內的減小而減小,到一定值時,r 保持0.5 不變.此時間段內另有3 個數據大于 Gm,但因為血糖濃度值是連續的,不會發生突變,因此兩小時內的必定小于 Gr,r 必小于1.

1.5 基于胰島素輸注歷史數據的胰島素基礎率自適應調整

胰島素基礎率對控制器調節患者血糖性能有較大的影響.在本控制器中胰島素基礎率影響其IOB 約束的值,進而也會決定胰島素輸注量,影響控制器對患者的血糖控制性能.為解決這一問題,本控制器每24 小時利用固定時間段內的歷史胰島素輸注數據重新對胰島素基礎率進行估計,以防止胰島素基礎率設定值與患者實際水平相差較大而引起控制器性能降低.對于糖尿病患者來說,進食和運動對血糖控制有強干擾的作用,因此本文利用患者不會進行運動、進食等活動的時間(每天夜間22:00 至次日早上6:00)的歷史胰島素輸注數據,在次日早上6:00 對患者胰島素基礎率進行自動自適應調整

其中,ubasal,q為第 q次調整后的胰島素基礎率,γ為縮放參數,可根據實際情況進行相應調整,N 為此時間段內胰島素輸注數據的個數,uj為此時間段內第 j 次注射的胰島素劑量.在調整胰島素基礎率的時間段內干擾較小,將 γ 取為1.同時為了保證控制器安全性,調整后的胰島素基礎率要在調整前的0.5 倍到2 倍之間,即

1.6 胰島素輸注劑量的量化

考慮到胰島素泵的注射精度問題,在控制算法確定當前采樣周期輸注的胰島素量 uIN后,將此值向下取整到泵的分辨率的整數倍[44],該過程可表示為

其中,ucarry,i為上一采樣周期內由于向下取整而少輸注的劑量,δ 為胰島素泵分辨率(如0.05U),為最終指示胰島素泵通過皮下向人體輸注的胰島素量.

2 基于移動設備的人工胰腺系統仿真平臺

目前,便攜式人工胰腺系統已在國外應用到臨床治療中,但在我國普及度不高且價格十分昂貴.為了在我國盡快實現便攜式人工胰腺系統,增加患者舒適度,本文設計了基于移動設備的人工胰腺系統仿真平臺.

基于移動設備的人工胰腺系統仿真平臺包括安裝有UVA/Padova T1DM 血糖代謝仿真器的電腦端,兩個HC-05 藍牙模塊和嵌入控制算法的APP手機端,其數據傳輸示意圖如圖3 所示.

圖3 人工胰腺系統仿真平臺數據傳輸示意圖Fig.3 Schematic diagram of data transmission in the artificial pancreas simulation platform

仿真器利用藍牙模塊與APP 建立無線連接.電腦端UVA/Padova T1DM 血糖代謝仿真器模擬真實糖尿病患者血糖代謝過程,同時包括CGM 與Pump 相應功能,每隔5 min 通過藍牙向手機端發送血糖數據,APP 內嵌的控制算法在線確定需注射的胰島素劑量,通過另一個藍牙發送給電腦端,指導仿真Pump 進行注射,從而形成閉環控制,控制血糖水平.

2.1 APP 設計與開發

本文針對閉環血糖控制器設計了一款APP 應用軟件.此APP 為用戶提供了友好的可視化交互界面,界面主要分為三個部分:“主頁”、“歷史”和“我的”,如圖4 所示.針對患者是否進行餐前大劑量胰島素輸注,APP 設計了如圖4 所示主頁中“能量管理”部分,可以根據患者攝入的碳水化合物含量,按照一定比例轉換為相應劑量的胰島素,指導控制算法進行輸注,并且患者可以根據自己的經驗在一定范圍內對劑量進行干預調整.為了符合我國習慣,APP 中血糖濃度單位設置為mmol/L (1 mmol/L=18 mg/dL).

圖4 APP 用戶圖形界面:“主頁”、“能量管理”、“歷史”和“我的”Fig.4 User interface of the APP:“Homepage”,“Energy management”,“History”and“User”

3 結果

本文將本算法嵌入以上設計開發的APP,使仿真器利用兩個HC-05 藍牙模塊與APP 無線連接,完成基于移動設備的人工胰腺系統仿真驗證.圖5分別展示了在血糖平穩、上升、下降及餐前補充大劑量胰島素狀態下,y 及對應胰島素輸注數據的實時傳輸及顯示.

圖5 在血糖平穩、上升、下降及餐前補充大劑量胰島素狀態下,血糖及胰島素輸注數據的實時傳輸及顯示Fig.5 Real-time transmission and visualization of blood glucose and insulin infusion data for steady,ascending and descending blood glucose traces,and announced meals

通過圖5 可以看出,y 在平穩狀態下,胰島素輸注量接近其胰島素基礎率的值;y 處于上升階段時,上升初期注射適量胰島素,當 y 上升到一定值時,保守注射胰島素,防止發生低血糖;y 處于下降階段時,由于上升階段可能已經注射了適量胰島素,為了保證安全性,及時關停胰島素輸注;患者需要進食碳水化合物量60 g 時,可以在APP 的能量管理模塊輸入進食量,算法自動計算得出所需要注射的大劑量胰島素的量,此時患者可以基于自己的經驗對此值進行一定范圍內的調整,圖5 中三角形的標注4U 為最后所注射的餐前大劑量胰島素劑量,在進行大劑量胰島素注射后,控制器為保證安全,胰島素輸注較為保守.

此外,本文控制算法還利用FDA 接受的UVA/Padova T1DM 血糖代謝仿真器進行性能評估,并將本文算法與文獻[23]中自適應區域模型預測控制算法(記為“zMPC”)進行比較.為了保證比較的客觀性,兩種控制算法的比較結果全部由MATLAB 仿真得出.兩種控制算法基于以下場景進行仿真驗證.模擬仿真從早上7:00 開始,每天三次用餐,進餐時間在每天的8:00、12:00和19:00,所用膳食含碳水化合物量分別為50 g、75 g和75 g.利用模擬器中的成年患者組(內含10 個模擬成年人),分別基于餐前補充大劑量胰島素和餐前無補充大劑量胰島素,并將仿真器中的random seed 按順序從1變到10,實現重復進行10 次基于不同的CGM 測量噪聲的仿真驗證.

仿真器基于以上場景分別在正常胰島素基礎率、0.5 倍正常胰島素基礎率和2 倍正常胰島素基礎率這三種情況下對本控制算法與zMPC 進行仿真,對于仿真結果主要使用正常血糖(70～ 180 mg/dL)時間比率、低血糖(低于70 mg/dL)時間比率、嚴重低血糖(低于54 mg/dL)時間比率、高血糖(高于250 mg/dL)時間比率及血糖濃度平均值大小等如表2～ 4 所示的7 種評價指標對控制器性能進行評估.

1)正常胰島素基礎率

仿真器模擬從早上7:00 時開始,共進行48 小時,與zMPC 控制算法進行比較的統計結果如表2 所示.

在胰島素基礎率正常的情況下,通過表2 發現,本控制算法在餐前補充大劑量胰島素及未補充大劑量胰島素的血糖濃度值在正常血糖70～ 180 mg/dL的時間比率分別為92.5%及71.8%,與zMPC 的92.4%及72.4%相似.本控制算法血糖平均值分別為133.9 mg/dL 及152.2 mg/dL,與zMPC 135.4 mg/dL及151.7 mg/dL 結果相近.兩種控制算法都未出現低血糖情況.

表2 正常胰島素基礎率下本控制算法與zMPC 控制算法的評估結果Table 2 Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at normal insulin basal rate

2)胰島素基礎率是正常胰島素基礎率的0.5 倍

本情形用于測試算法在胰島素基礎率設置偏低時是否可快速、安全、有效地改善患者出現的高血糖情況.仿真器模擬從早上7:00 時開始,共進行96小時.在餐前補充大劑量胰島素和未補充大劑量胰島素下,本文設計的控制算法與zMPC 在血糖調節方面的比較結果分別如圖6和圖7 所示,其中包括5%、25%、75%和95% 的四分位數曲線以及中位數曲線.

通過圖6和圖7 可以看出,進行仿真的第1 天本控制算法與zMPC 曲線有相應的重合,但本控制算法經過第1 天胰島素基礎率的調整,第2 天血糖濃度有一定的下降,第3 天和第4 天保持較好的血糖控制效果,而zMPC 四天的血糖濃度一直偏高.為了更加直觀地表現本控制算法在胰島素基礎率偏低情況下,對血糖控制效果的提升,截取第4 天的仿真數據進行比較,如表3 所示.

表3 0.5 倍正常胰島素基礎率下本控制算法與zMPC 控制算法的評估結果Table 3 Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 0.5 times of normal insulin basal rate

圖6 在胰島素基礎率偏低情況下,餐前補充大劑量胰島素時,本控制算法和zMPC 控制算法在血糖調節和胰島素輸注方面的表現Fig.6 Performance comparison of the proposed controller and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action for the case of under-estimated basal rate

圖7 在胰島素基礎率偏低情況下,餐前未補充大劑量胰島素時,本控制算法和zMPC 控制算法在血糖調節和胰島素輸注方面的表現Fig.7 Performance comparison of the proposed controller and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action for the case of under-estimated basal rate

本算法通過每天調整胰島素基礎率,在餐前補充大劑量胰島素及未補充大劑量胰島素的情況下,正常血糖70～ 180 mg/dL 的時間比率分別為92.0%及69.6%,高血糖高于250 mg/dL 的時間比率分別為0.0 及5.0%,血糖平均值為135.5 mg/dL及159.8 mg/dL,而zMPC 得到的結果正常血糖范圍內比率分別為66.6%及38.5%,高血糖高于250 mg/dL的時間比率分別為0.0 及18.5%,平均值為171.8 mg/dL及204.9 mg/dL,zMPC 在未補充大劑量胰島素情況下高血糖嚴重,相較于正常情況下控制性能大大降低.兩種控制算法都沒有出現低血糖情況.

3)胰島素基礎率是正常胰島素基礎率的2 倍

本情形用于測試算法在胰島素基礎率設置偏高時是否可快速、安全、有效地緩解患者出現的低血糖情況.仿真器模擬從早上7:00 時開始,共進行96小時.在餐前補充大劑量胰島素和未補充大劑量胰島素下,本文算法與zMPC 控制算法在血糖調節方面的比較結果分別如圖8和圖9 所示,其中包括5%、25%、75%和95%的四分位數曲線以及中位數曲線.

圖8 在胰島素基礎率偏高情況下,餐前補充大劑量胰島素時,本控制算法和zMPC 控制算法在血糖調節和胰島素輸注方面的表現Fig.8 Performance comparison of the proposed controller and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action for the case of over-estimated basal rate

圖9 在胰島素基礎率偏高情況下,餐前未補充大劑量胰島素時,本控制算法和zMPC 控制算法在血糖調節和胰島素輸注方面的表現Fig.9 Performance comparison of the proposed controller and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action for the case of over-estimated basal rate

胰島素基礎率偏高的情況下,與上一種情況相似,在本控制算法未調整胰島素基礎率之前,仿真結果與zMPC 相似,經過調整之后,本控制算法仿真結果得到改善.截取第4 天的仿真數據進行比較,如表4 所示.

表4 2 倍正常胰島素基礎率下本控制算法與zMPC 控制算法的評估結果Table 4 Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 2 times of normal insulin basal rate

本文算法通過每天調整胰島素基礎率,在餐前補充大劑量胰島素及未補充大劑量胰島素的情況下,正常血糖70～ 180 mg/dL 的時間比率分別為93.4%及74.4%,血糖平均值為130.2 mg/dL 及149.5 mg/dL,低血糖情況基本沒有出現.而zMPC 在正常血糖范圍內的時間比率分別為77.4%及67.8%,低血糖情況(低于70 mg/dL)下的時間比率分別為19.9%及18.4%;嚴重低血糖情況(低于54 mg/dL)下的時間比率分別為7.9%及7.8%.zMPC 低血糖情況嚴重,相較于正常情況下的zMPC控制性能大大降低.

通過表2～ 4和圖6～ 9 得出:正常胰島素基礎率下,本文算法與zMPC 在正常血糖范圍、低血糖和高血糖的時間比率及血糖平均值相差不大;胰島素基礎率偏低時,本文算法正常血糖范圍內的時間比率要高于zMPC,高血糖的時間比率及血糖平均值都低于zMPC.兩種控制算法都未出現低血糖;胰島素基礎率偏高時,本文算法在正常血糖范圍內的時間比率要高于zMPC,同時低血糖的時間比率較低.仿真結果表明本文算法的血糖控制性能較好.

進一步地,為了分析自適應調整線性反饋策略和ESO 對血糖控制效果的影響,本文利用仿真測試分別將本文算法與無自適應線性反饋、無ESO干擾補償的控制效果進行比較.具體的,選取仿真器中一位患者分別在以上三種控制算法情況下進行24 小時仿真.模擬仿真從早上7:00 開始,一天三次進餐,患者在8:00、13:00和19:00 分別進食45 g,70 g和75 g 碳水化合物.為了更好地體現出控制算法的調節作用,以上三種算法都未補充餐前大劑量胰島素,得到的結果如圖10 所示.

從圖10 可以看出,本文算法血糖控制效果優于無自適應和無補償的情況,可有效降低高血糖持續時間以及低血糖情況的發生.具體的,與本文算法胰島素輸注相比,無自適應環節的控制策略在患者餐后注射了較多的胰島素,導致后續低血糖情況嚴重;無干擾補償控制策略在患者餐后血糖上升階段注射了相對較少的胰島素,導致餐后高血糖持續時間較長,在血糖下降階段注射過量的胰島素,導致低血糖情況嚴重.

圖10 三種控制策略下的仿真對比圖Fig.10 Comparison diagram of simulations under three control strategies

另外,為了評估本文算法中ESO 的觀測效果,選取仿真器中另一位患者進行24 小時仿真,仿真條件與以上相同.得到其觀測值 z1與 y 的對比如圖11所示;觀測值 z2與血糖變化率(根據文獻[46]中的跟蹤微分器得到)對比如圖12 所示;未知干擾觀測值 z3如圖13 所示.通過圖11和圖12 可以看出,觀測值 z1,z2分別與 y、血糖變化率基本一致,相差不大.從圖13 可以看出,系統干擾觀測值 z3與血糖變化率及其觀測值密切相關;通過對 z3進行補償,可實現對血糖變化中的擾動作用的進一步超前補償,從而有助于血糖控制效果的改善.

圖11 觀測值 z1與 y 的對比圖Fig.11 Comparison diagram of observations z1and y

圖12 觀測值 z2 與血糖變化率對比圖Fig.12 Comparison diagram of observations z2 and glucose change rate

圖13 系統干擾觀測值 z3 示意圖Fig.13 System disturbance observations z3

4 討論

如上文所述,人體糖代謝過程具有復雜非線性、難以精確建模的特點,且受多源內部、外界擾動的影響,因而人工胰腺系統閉環穩定性分析具有很強的挑戰性.另一方面,由于被控對象為人體本身,人工胰腺系統在設計和實際臨床使用過程中具有明顯特殊性,致使該系統的穩定性要求和分析方法有別于一般控制系統.目前,在算法設計和已知美國FDA 臨床試驗前IDE (Investigational device exemption)申請中,一般通過在FDA 接受的血糖代謝仿真平臺上開展大量虛擬試驗的方式來驗證算法的穩定性[23,43-44].然而,考慮到穩定性對系統安全性和算法有效性的影響,本文提出的算法在設計過程中也對確保系統穩定性進行了充分考慮,具體討論如下.

人工胰腺系統一般采用手動餐前劑量注射的方式來減小食物攝入對餐后血糖的影響;在實際臨床應用中,人工胰腺系統將在血糖過高或血糖過低等危險情形下自動轉入開環狀態,按照預先設定的胰島素基礎率注射,以最大限度確保患者安全性.基于以上考慮,在算法設計時,我們對控制算法穩定性的關注首先集中在固定胰島素基礎率下血糖在基準值附近波動且控制器增益 k1,k2取固定基準值的情形.在此情形下,控制量在胰島素基礎率附近變化,胰島素輸注約束處于松弛狀態.

具體的,若定義系統控制誤差為s=x-GR,式中那么血糖控制誤差系統可描述為

在干擾進行全部補償,即 k3=1 時,若定義觀測誤差為則 u 可進一步寫成

在文獻[46]中,作者討論了式(3)ESO 觀測誤差的有界性.因此,本文根據文獻[46]選取適當的β1,β2和 β3,使得確保觀測誤差有界,并記觀測誤差上界為M1,即滿足設 k1和 k2固定取值為正數 a0和b0,此時滿足 下述矩陣 K 是Hurwitz矩陣

因此,存在一個正定的矩陣 L,使得LK+KTL=-I.定義Lyapunov 函數為V(s)=sTLs,按照與文獻[48-49]類似的處理,整理得到

式中,M2與觀測誤差上界 M1及控制律中 k1和k2固定取值 a0和 b0有關,這樣當時,V˙≤0,因此說明了固定基準增益下系統的穩定性.

在此基礎上,我們根據臨床治療經驗,使 k1和k2在其基準值附近根據血糖值適當范圍動態調整.由于 V為關于 k1和 k2的連續函數,當 k1和 k2適當幅度變化時不會對系統穩定性產生較大影響,因而引入適當自適應律可在保持系統穩定的同時盡量改善血糖控制效果.同時為進一步提升算法的安全性和有效性,我們對控制算法施加IOB 自適應約束和胰島素基礎率自適應調整.IOB 自適應約束可根據近期血糖控制情況,適當放寬或收緊胰島素輸注約束,糾正控制器過保守或過激烈行為;胰島素基礎率自適應調整可利用近期胰島素輸注歷史確定合適的基礎率.兩者參數調整范圍都根據臨床經驗設置上下界限,保證自適應過程的穩定性和安全性.最后,我們根據美國FDA IDE 申請的要求利用FDA接受且可替代動物試驗的UVA/Padova T1DM 血糖代謝仿真平臺在不同場景對觀測器的觀測性能,以及包含參數自適應律和胰島素輸注安全約束整體算法進行了大量測試,以進一步確保整體算法的安全性和穩定性.

5 結束語

本文設計了一種基于胰島素基礎率動態估計的人工胰腺自抗擾控制方法.此控制算法通過自動調整胰島素基礎率,減小與患者實際胰島素基礎率的偏差,從而使控制算法對患者的血糖調節達到良好的效果.仿真結果表明,在胰島素基礎率正常時,本控制算法與zMPC 控制算法達到了相似的效果;但在胰島素基礎率偏差較大時,本控制算法得到了優于zMPC 控制算法的血糖控制效果.此外,本文開發了基于移動設備的人工胰腺系統,在智能手機中嵌入控制算法實現對患者的血糖控制,對國內外便攜式人工胰腺系統的發展及改善糖尿病患者生活都具有一定意義.