陶瓷納米顆粒在生物醫學中的應用進展

孫昌 孫梅 任芊芊 吳雙 郭雯 王婉婧

摘 ?要 ?近年來，納米技術成為科學技術領域最重要與最激動人心的前沿領域之一。隨著納米技術的發展，納米材料在生產和生活的各方面發揮著越來越重要的作用。陶瓷納米顆粒作為一類重要的納米材料，擁有體積效應、介電限域效應、量子尺寸效應和量子隧道效應等，使其在生物醫學領域具有廣闊的應用前景。本文綜述了羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵、氧化鋅和氧化鈰陶瓷納米顆粒的特點及其在腫瘤成像與治療、骨組織工程和安全評價等生物醫學領域的應用進展，并對陶瓷納米顆粒在生物醫學中的發展提出了幾點建議。

關鍵詞 ?陶瓷納米顆粒;藥物載體;腫瘤成像與治療;骨組織工程

0 ?前 ?言

陶瓷納米顆粒是指納米量級的無機非金屬微觀顆粒，其至少在一個維度上小于100納米，一般是由氧化物、碳化物、碳酸鹽和磷酸鹽等組成的無機非金屬固體材料，其制備過程往往包括加熱和冷卻等工藝，微觀形貌多為無定形、多晶、致密、多孔和中空等，由于具有許多優異物理化學性質，在陶瓷納米顆粒的所有應用領域中，生物醫學領域是研究最多的領域。在生物醫學領域，陶瓷納米顆粒被認為是藥物、基因、蛋白質和顯像劑等的極佳載體及骨組織工程常用的支架材料。隨著生物醫學對新型材料的需求越來越大，促進了對用于生物醫學應用的新型陶瓷納米顆粒的開發。羥基磷灰石（HA）、磷酸鈣（Ca3（PO4）2）、氧化鐵（Fe3O4，Fe2O3）、氧化鈦（TiO2）、氧化鋯CeO）、氧化硅（SiO2）、氧化鋁（Al2O3）等納米顆粒，已被廣泛應用于體內成像、藥物及核酸遞送、靶向治療和組織工程等領域，并取得了實質性進展和令人鼓舞的臨床效果。本文簡要綜述了羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵和氧化鋅和氧化鈰陶瓷納米顆粒的特性及其在生物醫學領域的應用進展，并對陶瓷納米顆粒在生物醫學中的發展提出了幾點建議。

1 ?陶瓷納米顆粒的種類及其在生物醫學中的應用

1.1羥基磷灰石納米顆粒

羥基磷灰石（Ca10（PO4）10（OH）2，HA），是人體及動物骨骼的主要無機成分，HA具有優良的生物相容性、骨傳導性和生物活性，因此HA被廣泛用作骨組織植入材料、藥物和基因傳遞載體。隨著對HA應用研究的不斷深入，越來越多的研究人員加入到HA的研究當中，目前對HA的研究主要集中在探索HA的制備工藝、表征方法和功能化，及其在基因或藥物靶向載體、核磁成像、細胞分離、骨組織工程等多個領域的應用。

考慮到HA應用于骨組織工程、藥物和基因載體的需求，目前已開發出多種制備球形和棒狀HA納米顆粒的技術，HA納米顆粒的形貌和粒徑是生物醫學應用的兩個重要的因素。HA的制備工藝包括化學沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法、微波輻射、固態反應、機械化學合成、自蔓延燃燒、熱分解等，以及利用動植物和海洋資源制備HA，所有這些制備工藝均可以制備出不同形貌和化學組成的HA納米顆粒。雖然HA制備技術獲得了較大發展，但在獲得適當化學計量比、高縱橫比和良好結晶度的納米級HA顆粒等方面仍舊面臨不少難題。為了克服HA納米顆粒容易團聚的問題，研究人員開展了HA表面修飾的研究，通常的做法是通過諸如聚（L-乳酸）橋聯劑對HA進行表面改性，使用癸酸和己酸對HA進行修飾，改性后骨形態發生蛋白和胰島素等生長因子更容易固定在HA納米顆粒上。上述改性方法不僅提高了HA分散性，而且還增強了HA的細胞增殖能力。

離子摻雜是近年來研究人員關注的另外一種HA改性的工藝，目前已將例如鎂（Mg2+）、鐵（Fe3+）、鍶（Sr2+）、錳（Mn2+）、鋅（Zn2+）、碳酸鹽根（CO32-），硅酸根（SiO44-）等離子摻雜到HA晶體結構中。這些摻雜離子進入HA結構中的離子使HA具有與天然骨骼相似的生物結構和生化性能，其中金屬離子摻雜劑還會影響骨骼重塑過程中的礦物質代謝，并增強破骨細胞凋亡以及成骨細胞的增殖。

1.2磷酸鈣納米顆粒

磷酸鈣（CaP）是一種無機非金屬材料，類似于人體的硬組織（骨骼和牙齒）的無機成分，具有出色的生物相容性，在生物醫學領域具有廣闊的應用前景。由于CaP納米顆粒具有高的比表面積，pH響應降解性，高的藥物、基因、蛋白質負載能力和持續釋放能力是藥物、基因、蛋白質遞送的有前途的納米載體，另外也是骨組織工程、整形外科和牙科學重要的材料。化學沉淀法是目前常用的制備Cap納米顆粒的方法，利用此類方法可以通過控制溫度、鈣離子濃度、溶液pH值等參數獲得不同形貌、相組成和結晶度的CaP納米顆粒。水熱法可以獲得高純度、形態可控和尺寸分布窄的CaP單晶顆粒。另外，溶膠-凝膠法、固溶燃燒法、機械化學法、生物分子輔助合成法、微波輔助合成法也可用來制備CaP納米顆粒。

通過生物分子的表面改性，可以獲得CaP單分散納米顆粒，這種納米顆粒不僅具有更高的生物活性，而且賦予了CaP納米顆粒新的生物功能，可以應用于生物成像的探針，藥物、DNA、RNA遞送的納米載體，以及制備有機-無機復合支架和水凝膠，用于骨缺損的修復、皮膚傷口愈合和牙齒缺損的治療。

1.3氧化物納米顆粒

氧化物納米顆粒是陶瓷納米顆粒材料中的重要一類，由于具有的量子尺寸效應、表面效應和宏觀隧道相應，使其在光學、電學、熱學、磁學、力學等方面具有特性，因此氧化物納米顆粒在生物醫學、發光材料、催化劑、光電子、磁記錄和傳感器等領域有著重要作用。目前氧化物納米顆粒在生物醫學中的應用主要集中在癌癥診斷和治療、抗菌等方面，這類氧化物納米顆粒主要包括氧化鐵、氧化鋅、氧化鈰等。

1.3.1氧化鐵納米顆粒

氧化鐵納米顆粒在生物系統中無毒，且具有磁性和半導體特性，在生物醫學應用中極具潛力。近十年來，氧化鐵納米顆粒被越來越多地用于核磁共振成像、藥物和基因遞送載體、腫瘤熱療等領域中。氧化鐵納米顆粒的粒徑、形態、表面形貌、團聚狀況和電子性質對生物醫學應用具有特定的影響。目前制備氧化鐵納米顆粒方法有共沉淀法、水熱法、熱解法、微乳化法等，利用這些方法可制備特定物理、化學和生物學性質的氧化鐵納米顆粒，這些制備方法的廣泛應用為生產新一代具有特殊表面化學性質的氧化鐵納米顆粒打開了大門，為設計用于生物醫學應用的新型納米材料提供了更多的可能性。

在眾多已成功引入治療腫瘤、感染和疼痛等生物醫學應用的基于陶瓷納米顆粒的材料中，由氧化鐵納米顆粒構成的磁性納米顆粒是最成功的，該類磁性納米顆粒主要是磁赤鐵礦（γ-Fe2O3）和磁鐵礦（Fe3O4）。基于納米氧化鐵的磁性納米顆粒擁有超順磁性、高飽和磁化強度、生物降解性和生物相容性等特性，無毒且易于通過小磁場控制。這些特性使得靶向特定組織的藥物效能、藥物溶解度、治療指數獲得極大的改善，同時降低了免疫原性和延長了靶器官中藥物半衰期，目前已開發出交聯氧化鐵、超順磁性氧化鐵納米顆粒和單晶氧化鐵納米顆粒等。

1.3.2氧化鋅納米顆粒

氧化鋅納米顆粒是一種新型的陶瓷納米顆粒，由于氧化鋅納米顆粒具有優異的電學、光學、物理化學和表面化學特性，使其成為生物成像、生物傳感器、抗菌劑以及藥物和基因載體的潛在候選材料。氧化鋅納米顆粒制備方法包括物理方法、化學方法和生物學方法，物理方法包括物理氣相沉積和熱蒸發，化學方法包括化學氣相沉積、沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法、溶劑法，生物學方法相對較新，是一種生態友好的方法。

氧化鋅納米顆粒具有光催化活性，在與細菌接觸的過程中能夠產生活性氧，具有抗菌性能。含氧化鋅納米顆粒的抗菌劑廣泛用于牙科復合材料和日常護理產品中，氧化鋅納米顆粒具有較大的表面積，可提供更多的表面功能化位點，方便負載藥物或基因遞送至腫瘤細胞中，并且氧化鋅納米顆粒在生理pH值下顯示出很強的正電荷，會誘導至帶負電的腫瘤部位從而選擇性地殺傷腫瘤細胞，因此氧化鋅納米顆粒是一種有效的癌癥治療劑，具有熒光特性的氧化鋅納米顆粒經受體分子功能化后，可以用于癌細胞和細菌的成像。另外，氧化鋅納米顆粒還應用于生物傳感器、制藥和化妝品領域。

1.3.3氧化鈰納米顆粒

氧化鈰納米顆粒在傳感器、催化劑、氧化物燃料電池和滲透膜等領域具有廣泛的應用，尤其是在生物醫學領域，它對人類健康和環境具有重大影響。氧化鈰納米顆粒具有抗癌、抗菌、抗氧化和抗炎特性，近十年在醫學領域引起了廣泛興趣。人們通過化學合成或者生物合成工藝制備氧化鈰納米顆粒，化學合成法包括溶膠-凝膠法、熱解法、聲化學法、機械化學法和共沉淀法，生物合成工藝主要有植物介導、天然聚合物介導、營養素介導和真菌介導等。

截至目前，人們開展了氧化鈰納米顆粒應用于許多危及生命的疾病診斷和治療有關的研究，發現氧化鈰納米顆粒對正常細胞無毒，在體外以及體內對于肺癌、結腸癌、卵巢癌等各種類型的癌癥均具有出色的抑癌特性，因此氧化鈰納米顆粒是最佳的抗癌劑。氧化鈰納米顆粒通過靜電吸引與細菌細胞相互作用并會產生活性氧，從而導致細菌細胞凋亡。在對氧化鈰納米顆粒對革蘭氏陰性細菌、革蘭氏陽性細菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌活性研究中發現，與革蘭氏陰性細菌相比，革蘭氏陽性細菌對這種納米顆粒更敏感。氧化鈰與殼聚糖形成的雜化納米顆粒不僅能夠產生活性氧，而且通過破壞細菌細胞膜而表現出非凡的抗菌性能。氧化鈰納米顆粒還應用于抗氧化劑、抗炎、藥物和基因載體、生物支架等，它還具有治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病的潛力。

2 ?陶瓷納米顆粒的生物安全評價研究

目前，有相當數量的陶瓷納米顆粒應用于生物醫學領域，并進入到人體不同系統當中，或者陶瓷納米顆粒被摻入其它材料中形成納米復合材料應用于生物醫學而進入到人體系統當中。這些陶瓷納米顆粒和納米復合材料具有優異的物理、化學性質，在體外和體內均具有生物降解性和生物相容性等優點。因此從骨組織工程到腫瘤診斷和治療，它們的應用正以迅猛的速度增長。人們在使用陶瓷納米顆粒帶來的便利和功能的同時，也會經歷陶瓷納米顆粒帶來的對環境和健康的潛在危害，陶瓷納米顆粒與生物組織細胞相互作用主要經歷物理接觸、攝入、外排或者降解等過程，這些生理過程決定了陶瓷納米顆粒實際的細胞內暴露劑量，因此有必要進行陶瓷納米顆粒后續毒性及生物學效應的研究。全面深入了解陶瓷納米顆粒與具有關鍵生物功能的生物大分子之間的相互作用，及潛在毒性效應的分子機制，這類研究有利于揭示和調控陶瓷納米顆粒生物活性。多位學者已經在這方面開展了大量研究工作，例如羥基磷灰石和磷酸鈣等陶瓷納米顆粒是用于骨組織工程的最有前途的納米材料。這些陶瓷納米顆粒在體外和體內均具有出色的細胞增殖反應和分化行為，并沒有實驗證明存在嚴重的毒性問題。在腫瘤診斷和治療方面陶瓷納米顆粒的體內生物行為與它們的制備工藝、粒徑、幾何形狀、表面化學性質、劑量參數及給藥途徑密切相關。體內藥物代謝動力學研究表明，由陶瓷納米顆粒作為載體的被動或主動靶向藥物和基因遞送系統在癌癥化學療法、光熱療法、光動力療法、超聲療法、刺激反應性藥物釋放及腫瘤診斷成像是有效的。盡管對陶瓷納米顆粒的體內外安全評價研究成果一直在不斷增加，但截至目前并沒有統一的陶瓷納米顆粒生物安全標準和規范，因此構建關于陶瓷納米顆粒安全性預測模型和經過驗證的標準方法勢在必行。

3 ?結 ?語

生物醫學的快速發展對新型材料的需求越來越大，陶瓷納米顆粒提供了多種合適的候選材料，羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵、氧化鋅和氧化鈰等納米顆粒已被廣泛應用于體內成像、藥物及核酸遞送和組織工程等領域，并取得了實質性進展和令人鼓舞的臨床結果。但到目前為止仍然存在一些問題亟需解決：（1）腫瘤是一種個體差異明顯，發病多因素、多層次的疾病，陶瓷納米顆粒在不同腫瘤模型中的抗腫瘤效應也存在差異性，找出陶瓷納米顆粒的抗腫瘤內在機理，從而實現臨床個體化藥物精準治療;（2）建立陶瓷納米顆粒生物安全標準和規范，并在標準和規劃的指導下優化陶瓷納米顆粒的結構和形貌，提高陶瓷納米顆粒基藥物的高安全性;（3）探索陶瓷納米顆粒安全性評價方法，開展質量控制研究，建立臨床安全性和有效性的評價體系。

參 考 文 獻

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Application progress of ceramic nanoparticles in biomedicine

Sun Chang ?Sun Mei ?Ren Qianqian ?Wu Shuang ?Guo Wen ?Wang Wanjing

（Shandong Jianzhu University， Jinan 250101）

Abstract： In recent years， nanotechnology has become one of the most important and exciting frontiers in the field of science and technology. With the development of nanotechnology， nanomaterials are playing an increasingly important role in all aspects of production and life. As an important class of nanomaterials， ceramic nanoparticles have the characteristics of volume effect， dielectric confinement effect， quantum size effect and quantum tunneling effect， which make them have broad application prospects in the field of biomedicine. This article reviews the characteristics of hydroxyapatite， calcium phosphate， iron oxide， zinc oxide， and cerium oxide nanoparticles and their application progress in tumor imaging and treatment， bone tissue engineering and safety evaluation. In addition， we offered suggestions for future directions in biomedical applications.

Key words： Ceramic nanoparticles; Drug carrier; Tumor imaging and treatment; Bone tissue engineering