丹梔逍遙散聯合西藥治療抑郁癥的Meta分析*

許二平，毛夢迪，尚立芝，林瑋佳，袁滿

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州450046；2.河南省仲景方藥現代研究重點實驗室，河南 鄭州450046

抑郁癥也稱抑郁障礙，以心境障礙為主要特征。近年來，抑郁癥的發病率逐漸上升，給社會和患者家庭帶來很大負擔。研究顯示，我國抑郁癥終生患病率約為3.4%［1］。治療抑郁癥的療法有物理療法、音樂療法、心理療法、藥物治療等［2－4］。目前，最主要的治療方法是藥物治療［5］。臨床上常用西藥多以調節單胺類神經遞質為主［6］。然而，約30%的患者服用西藥無法緩解癥狀，因此，需要優化治療方案，采用聯合或者增強策略［7］。而且服用西藥有頭暈、惡心、嘔吐等不良反應，限制了西藥在臨床上的應用［8］。抑郁癥屬中醫“郁證”范疇，其基本發病病機為肝氣郁結。中醫治療抑郁癥由來已久，經驗豐富，中藥多途徑起效，且不良反應少［9］。丹梔逍遙散在臨床上用于治療抑郁癥較多且效果顯著。丹梔逍遙散別稱加味逍遙散，出自明代薛己的《內科摘要》，是在宋代《太平惠民和劑局方》逍遙散的基礎上加入牡丹皮和梔子組成。丹梔逍遙散具有疏肝解郁、清熱活血、健脾養血、益心安神的功效。近年來，關于丹梔逍遙散治療抑郁癥的臨床研究增多，與之相關的系統評價和Meta分析則提高了其循證醫學的級別。然而，丹梔逍遙散聯合西藥治療抑郁癥的相關證據總結不足，因此，有必要收集更新更全面的關于丹梔逍遙散治療抑郁癥的臨床研究進行Meta分析，以評價丹梔逍遙散治療抑郁癥的臨床療效，為其在臨床上的應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法計算機檢索中國知網數據庫、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、維普期刊數據庫、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數據庫，檢索時間是各數據庫從建庫至2020年1月15日。中文檢索詞為：丹梔逍遙散、丹梔逍遙丸、丹梔逍遙湯；抑郁癥、郁證、郁病等；英文檢索詞為DanzhiXiaoyao power，depress，depressive disorder等。中國知網檢索策略：（SU%＝“抑郁癥”OR SU%＝“郁病”OR SU%＝“郁證”）AND（SU%＝“丹梔逍遙散”OR SU%＝“丹梔逍遙丸”OR SU%＝“丹梔逍遙湯”）。其他數據庫的檢索則根據各自數據庫的檢索特點，在中國知網的檢索策略基礎上進行修改。

1.2 文獻納入標準①研究類型：丹梔逍遙散聯合抗抑郁西藥的隨機對照研究；②研究對象：明確診斷為抑郁癥的患者，無其他嚴重并發癥；③干預措施：丹梔逍遙類方＋常規抗抑郁西藥與同種西藥比較，常規西藥包括：氟西汀、帕羅西汀、阿米替林、丁螺環酮、氯丙咪嗪、舍曲林、文拉法辛。

1.3 文獻排除標準①繼發性抑郁癥、抑郁癥合并其他嚴重并發癥；②妊娠期、哺乳期婦女；③非隨機對照研究；④干預措施為非丹梔逍遙類方聯合常規抗抑郁西藥與同種西藥比較；⑤結局指標不符、重復文獻、無法獲得臨床數據和獲取全文者。

1.4 結局指標①臨床療效（有效率）；②漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating for depression，HAMD）評分；③臨床總體印象量表評分（clinical general impression scale score，CGI）。

1.5 評價方法

1.5.1 文獻篩選由兩位評價者閱讀標題、摘要及全文獨立篩選文獻，然后交叉核對，如果有分歧，則與第3位評價者來協商解決。

1.5.2 資料提取資料提取的主要內容：①作者、發表時間、雜志名稱、性別、人數；②診斷標準、納入標準及排除標準；③干預措施；④結局指標；⑤偏倚性分析；⑥不良反應。

1.5.3 質量評價《Cochrane干預措施系統評價手冊》，從隨機序列產生、分配隱藏、對實施者和參與者實施盲法、對結果評估者實施盲法、不完整數據結果、選擇性報告偏倚及其他偏倚等7個方面對納入的文獻進行質量評價。

1.6 統計學方法文獻數據分析采用Review Manager 5.3軟件。二分類變量采用比值比（OR），以95%可信區間（confidence interval，CI）表示。連續性變量采用均數差（MD），以95%CI表示。使用I2來進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2≤50%，表明同質性好，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明異質性較大，可先進行敏感性分析或亞組分析，分析過后不論研究是否達到同質，均采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻篩選初次檢索文獻807篇，經閱讀文獻標題及摘要刪除查重文獻241篇，閱讀文獻全文并結合納入、排除標準對剩余的566篇文獻進行篩選，其中510篇與研究主題不符，35篇干預方法不符，8篇非隨機對照研究，最終納入文獻13篇，均為中文文獻。

2.2 納入研究的質量評價采用Cochrane偏倚風險評價工具對納入的13篇文獻進行質量評價，主要包括7個方面。隨機序列產生方面，6篇文獻僅簡單提及為隨機，未說明具體隨機方法，6篇文獻指出為隨機數字表法，1篇文獻指出為就診序列編號；分配方案隱藏方面，13篇文獻均未提及；實施者和受試者雙盲方面，13篇文獻均未說明；對結果評估者實施盲法方面，13篇文獻均未提及；不完整結果數據方面，所有文獻中數據均無缺失現象；選擇性報告及其他偏倚方面，13篇文獻均未提及。文獻質量評價見圖1、圖2。

圖2 納入文獻的偏倚總結

2.3 納入文獻的一般情況13篇文獻共涉及1 099例患者，其中觀察組554例，對照組545例。診斷標準方面，其中4篇文獻采用了HAMD，2篇文獻采用了《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》CCMD－3和HAMD，4篇文獻采用了《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》CCMD－3，1篇文獻采用了國際通用ICD－10抑郁癥臨床診斷標準，1篇文獻采用了全國統一的4級標準和HAMD；5篇文獻涉及中醫診斷標準，1篇文獻指出納入研究的病例中醫辨證均為肝郁化火證。干預措施方面，10篇文獻為丹梔逍遙散聯合常規西藥，2篇文獻為丹梔逍遙湯聯合常規西藥，1篇文獻為丹梔逍遙丸聯合常規西藥。療程方面為20周、3個月、8周、6周、4周。具體內容見表1。

2.4 有效性評價

2.4.1 治療前后的HAMD評分共有10篇文獻報告了患者治療前后HAMD評分，納入評價患者808例，見圖3。經過敏感性分析剔除1篇文獻，總體異質性檢驗結果為P＜0.05，I2＝86%＞50%，研究間有較高異質性，選擇隨機效應模型。總體的MD值為－3.45，95%CI（－4.19，－2.71），差異有統計學意義（Z＝9.15，P＜0.05），觀察組療效優于對照組。以觀察組聯用的西藥種類進行亞組分析，其中聯用氟西汀的研究為3項，異質性檢驗結果為P＝0.22＞0.05，I2＝34%＜50%，說明結果存在同質性，MD值為－2.82，95%CI（－3.86，－1.78），差異有統計學意義（Z＝5.31，P＜0.05）；3篇文獻聯用帕羅西汀P＝0.07＞0.05，I2＝62%＞50%，說明結果存在異質性，MD值為－4.30，95%CI（－5.00，－3.61），差異有統計學意義（Z＝12.13，P＜0.05）；4篇文獻為聯合其他常用西藥P＝0.14＞0.05，I2＝45%＜50%，說明結果存在同質性，MD值為－3.039 5%，95%CI（－3.75，－2.31），差異有統計學意義（Z＝8.26，P＜0.05）。

圖3 HAMD評分Meta分析的森林圖

2.4.2 文獻CGI3篇文獻報告了CGI，觀察組146例，對照組146例。研究間異質性較大（P＝0.000 3，I2＝88%），采用隨機效應模型，兩組差異具有統計學意義，觀察組療效優于對照組［MD＝－0.55，95%CI（－1.10，－0.01），P＝0.05］，見圖4。

圖4 CGI Meta分析的森林圖

2.4.3 臨床療效共有11篇文獻比較了患者治療后的臨床療效，觀察組493例，對照組484例，Meta分析結果，見圖5?？傮w異質性檢驗結果為P＞0.05，I2＝0%＜50%，研究間存在同質性，選擇固定效應模型?？傮w的OR值為4.46，95%CI（2.97，6.70），差異有統計學意義（Z＝7.21，P＜0.05），觀察組療效優于對照組。對觀察組聯用的西藥種類進行亞組分析，其中聯用氟西汀的研究為兩項，異質性檢驗結果為P＝0.3＞0.05，I2＝6%＜50%，說明結果存在同質性，OR值為6.56，95%CI（2.54，16.91），差異有統計學意義（Z＝3.89，P＜0.05）；4篇文獻聯用帕羅西汀P＝0.52＞0.05，I2＝0%＜50%，說明結果存在同質性，OR值為4.48，95%CI（2.28，8.81），差異有統計學意義（Z＝4.36，P＜0.05）；5篇文獻為聯合其他常用西藥P＝0.54＞0.05，I2＝0%＜50%，說明結果存在同質性，OR值為3.74，95%CI（2.04，6.86），差異有統計學意義（Z＝4.26，P＜0.05）。

表1 納入研究的一般信息特征 例

圖5 臨床療效Meta分析的森林圖

3 討論

抑郁癥是現代常見精神類疾病之一，導致發病的因素有很多，對患者家庭和社會帶來很大負擔［23－24］。然其發病機制尚不清楚，目前關于抑郁癥發病機制尚無統一認識，認為可能與免疫狀態［25－26］、神經遞質［27－28］、炎癥［29］、腦源性神經營養因子［30］等有關。

中醫有“百合病”“梅核氣”“臟躁”等相關記載，從現代醫學來看，屬于抑郁癥。丹梔逍遙散別稱加味逍遙散，出自明代薛己的《內科摘要》。其作為治療抑郁癥的經典名方，上可追溯至漢代張仲景?！秱摗返?18條曰：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或瀉利下重者，四逆散主之。”《太平惠民和劑局方》中逍遙散是在四逆散的基礎上加入茯苓、白術、當歸等組成。丹梔逍遙散是在逍遙散的基礎上加入牡丹皮和梔子組成。方中柴胡疏肝解郁，調理氣機，使肝氣條達；白芍柔肝斂陰，調養心血；當歸養血和血，生血補血；茯苓健脾和胃，化濕利水，運化有權；白術健脾益氣，祛濕利水；甘草補氣益中，調和諸藥；薄荷疏散郁遏之氣，運達肝經郁熱；牡丹皮清血中伏火；梔子瀉三焦之火，清肝熱以導熱下行。據現代藥理學研究，丹梔逍遙散有降低炎癥反應［31］、影響神經遞質［32－33］、調節腦源性神經營養因子［34－35］、調節腸道菌群［36］的作用。

本研究綜合近年來公開發表的應用丹梔逍遙散聯合常規西藥治療抑郁癥的隨機對照研究，將研究納入文獻按照干預措施的不同分為丹梔逍遙散聯合氟西汀對比氟西汀、丹梔逍遙散聯合帕羅西汀對比帕羅西汀、丹梔逍遙散聯合其他常規西藥對比其他常規西藥3個亞組。以有效率、HAMD評分、CGI作為評價指標進行Meta分析。Meta分析結果顯示，從HAMD評分來看，觀察組和對照組的HAMD評分差異有統計學意義，丹梔逍遙散聯合西藥降低HAMD評分的效果要優于單獨使用西藥；從有效率來看，觀察組和對照組的有效率差異有統計學意義，丹梔逍遙散聯合西藥的療效優于單獨使用西藥；從CGI評分來看，觀察組和對照組的HAMD評分差異有統計學意義，丹梔逍遙散聯合西藥降低CGI評分的效果優于單獨使用西藥。

在文獻方法學質量評價方面，6篇文獻僅報道隨機，并未提及具體實施隨機的方法；6篇文獻說明研究使用隨機數字表法進行隨機化處理；1篇文獻運用就診順序號進行隨機化處理。所有納入文獻均未提及分配隱藏實施方案、未提及盲法相關內容、未提及前期研究方案，所有納入研究均未提及其他偏倚。從納入文獻的研究設計來看，9篇文獻根據西醫相關診斷標準選擇研究對象，5篇文獻提及中醫診斷標準，1篇文獻指出中醫納入研究的證型要求。納入研究的13篇文獻均是丹梔逍遙散聯合西藥療效對比單獨西藥的療效，所選擇的干預措施均符合國內外公認的標準指南的推薦，結局指標的選取均符合臨床常見療效判定標準，因此，一定程度上可說明治療的效果。

本研究存在一定的局限性，文獻檢索僅限于中文和英文，有檢索文獻數據不全的可能，所納入的文獻質量普遍不高、評價標準不統一，部分文獻的評價指標不利于統計，文獻涉及的樣本量較小。因此，對研究結果的論證強度有一定程度的限制，應設計更多高質量、嚴謹科學的臨床雙盲隨機對照研究，對研究進行支持和驗證。

綜上所述，丹梔逍遙散聯合西藥治療抑郁癥的療效優于單獨使用西藥。但由于納入研究的文獻存在一定的方法學質量問題，本研究的結果有一定的局限性。因此，臨床上應設計更多科學合理的隨機對照研究，產生更多具有中醫特色的高質量原始臨床數據。