拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉片治療卒中繼發癲癇患者的療效評價

李夢洋

（河南省鄭州市第七人民醫院神經內科三病區 鄭州450006）

卒中繼發癲癇是指腦卒中后出現癲癇發作,分卒中后早期癲癇與卒中后遲發性癲癇,卒中后遲發性癲癇是腦卒中2周后發病,可加重患者腦組織損害,對患者預后有極大的不良影響,且卒中繼發癲癇者病灶難以清除,需長期規范服用抗癲癇藥[1～2]。丙戊酸鈉片是臨床常用廣譜抗癲癇藥物,作用良好,但部分患者應用效果欠佳,須考慮聯合用藥以提高治療效果。拉莫三嗪是新型抗癲癇藥,能維持更長間歇期無癲癇發作,安全有效。本研究探討拉莫三嗪與丙戊酸鈉片聯合使用對卒中繼發癲癇患者的影響。現報道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月～2018年2月收治的99例卒中繼發癲癇患者臨床資料,根據治療方法的不同分為對照組48例和研究組51例。研究組男29例,女22例；年齡47～70歲,平均（58.12±5.49）歲；卒中類型:腦出血17例,腦梗死34例。對照組男28例,女20例；年齡48～71歲,平均（59.33±5.62）歲；卒中類型:腦出血16例,腦梗死32例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標準（1）納入標準:經臨床顱腦CT與MRI檢查確診為腦卒中,患者腦卒中2周后出現癲癇發作,為遲發性癲癇,經腦電圖確診,頸內動脈異戊巴比妥試驗（IAP）陽性；臨床資料完整。（2）排除標準:既往有癲癇病史；顱腦手術、腦外傷、全身感染、顱腦腫瘤等所致的繼發癲癇發作；對本研究使用藥物過敏；伴嚴重心肺功能障礙。

1.3 治療方法 兩組均予以腦卒中常規治療,如調節血壓、血脂、臥床休息等,同時予以腦出血、腦梗死對癥治療。

1.3.1 對照組 予以丙戊酸鈉片（國藥準字H20073490）治療,口服丙戊酸鈉,3次/d,初始劑量0.2 g/次；用藥5 d后,若患者無癲癇癥狀,繼續以此劑量服用,若患者發生癲癇,應根據患者實際情況遵醫囑調整劑量,最大劑量不超過1.6 g/d。用藥1年。

1.3.2 研究組 予以拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉片治療。拉莫三嗪片（注冊證號H20160627）初始劑量25 mg/d,1次/d,連續服用2周,若癥狀得以控制則以此劑量繼續使用,若為控制不滿意則每2周增加25 mg,直至控制滿意,但最大使用劑量不超過100 mg/d。丙戊酸鈉片用藥方法同對照組。用藥1年。

1.4 觀察指標（1）療效。完全控制:患者抽搐、失神等臨床癥狀消失,癲癇未再發作；顯效:上述癥狀明顯好轉,癲癇發作頻率降低≥75%；有效:上述癥狀有所好轉,癲癇發作頻率降低50%～74%；無效:上述癥狀無變化甚至加重,癲癇發作頻率降低＜50%。將完全控制、顯效及有效計為總有效。（2）治療前后腦電圖變化,包括累及導聯數、癲癇樣放電。（3）治療前后癲癇改善情況,包括癲癇發作頻率、癲癇發作持續時間。（4）不良反應發生情況,統計皮疹、胃腸道反應、嗜睡、感覺異常發生率。

1.5 統計學分析 使用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析,其中計量資料以（±s）表示,進行t檢驗,計數資料以%表示,予以χ2檢驗,P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩 組 療 效 對 比 研 究 組 治 療 總 有 效 率 為94.12%,較對照組的75.00%高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例(%)]

2.2 兩組腦電圖變化對比 治療前兩組累及導聯數、癲癇樣放電對比無顯著差異（P＞0.05）；治療1年后研究組累及導聯數、癲癇樣放電優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腦電圖變化對比(t/180 s，±s)

表2 兩組腦電圖變化對比(t/180 s，±s)

癲癇樣放電治療前 治療1年后研究組對照組組別 n 累及導聯數治療前 治療1年后51 48 t P 6.97±2.38 7.12±2.64 0.297 0.767 3.51±1.24 5.01±1.57 5.292＜0.001 15.12±4.63 14.85±5.01 0.279 0.761 7.03±4.06 10.24±3.55 4.177 ＜0.001

2.3 兩組癲癇改善情況對比 治療1年后研究組癲癇發作頻率較對照組降低,持續時間較對照組縮短（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后癲癇發作頻率、持續時間對比(±s)

表3 兩組治療前后癲癇發作頻率、持續時間對比(±s)

持續時間（min/次）治療前 治療1年后研究組對照組組別 n 發作頻率（次/年）治療前 治療1年后51 48 t P 3.01±0.99 2.86±1.05 0.732 0.466 0.48±0.23 1.19±0.54 8.600＜0.001 4.72±1.85 4.67±2.01 0.129 0.898 2.17±1.02 3.11±1.13 4.349＜0.001

2.4 兩組不良反應發生情況對比 研究組發生皮疹2例、嗜睡2例、感覺異常1例、胃腸道反應2例,不良反應發生率為13.73%（7/51）；對照組發生皮疹1例、感覺異常1例、嗜睡2例、胃腸道反應2例,不良反應發生率為12.50%（6/48）。兩組不良反應發生率對比無顯著差異（χ2=0.033,P=0.857）。

3 討論

卒中繼發癲癇發病機制復雜,目前認為與以下因素有關:卒中后膠質組織增生形成中風囊,病灶周圍膠質細胞增生,進而導致神經細胞放電,誘發出癲癇灶；卒中后改變神經細胞膜穩定性,增高神經細胞興奮性并同步放電,加之腦代謝產物作用,可誘發患者癲癇發作,加重患者腦組織病理損害,增加死亡風險。

丙戊酸鈉片抗癲癇作用廣泛,易透過血腦屏障,抑制丁醛酸脫氫酶、氨基丁酸轉化酶以起到抗癲癇作用；可調節鈉離子通道活性,參與調節神經元分化與提高神經元可塑性；可增加神經系統內γ-氨基丁酸（GABA）含量、活性,進而調節蛋白激酶信號轉導途徑,達到抗癲癇作用[3～4]。拉莫三嗪是葉酸拮抗劑,作為一種新型抗癲癇藥,通過阻滯鈉通道,抑制谷氨酸鹽等神經遞質病理性釋放,增強GABA能神經傳遞的作用,降低機體興奮性突觸后電位,從而減輕細胞水腫,發揮抗癲癇作用。拉莫三嗪對于頑固性癲癇有較好作用,在發揮抗癲癇同時不影響機體神經細胞正常電活動,且不干擾其他抗癲癇藥物的代謝,與丙戊酸鈉聯合使用時,其半衰期明顯延長,血藥濃度增加,效果明確[5～8]。本研究結果顯示,治療1年后研究組總有效率高于對照組,累及導聯數、癲癇樣放電指標優于對照組,癲癇發作頻率低于對照組,持續時間短于對照組（P＜0.05）。表明拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉片治療卒中繼發癲癇患者,能提高治療效果,促進癲癇消失,明顯改善腦電圖變化。兩者聯合使用,作用機制互補,既能延長藥物半衰期,還可增強GABA突觸后的作用,顯著擴大抗癲癇譜。兩者聯合作用在卒中繼發癲癇患者突觸前膜離子通道之上,能明顯降低腦細胞谷氨酸傳遞,進而保護腦部細胞,降低腦水腫現象,保障神經元細胞活性；還能抑制患者腦缺血區域自由基,避免腦缺血損傷神經元細胞,防止其發生異常放電,從多方面提高治療有效性。此外,兩組不良反應發生率對比無顯著性差異（P＞0.05）,提示兩者聯合治療卒中繼發癲癇,安全性高,治療期間發生的胃腸道反應、嗜睡等不良反應在停藥后即可恢復,出現的皮疹,未經治療或使用抗過敏藥即可解決,無嚴重不良反應。

綜上所述,拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉片治療卒中繼發癲癇患者,療效確切,能明顯改善腦電圖變化,促進癲癇消失,安全性高。