肝硬化重度食管胃靜脈曲張治療后再出血及5年預(yù)后影響因素分析

曹影影，韓 濤，張 鈺，劉 芳，梁 靜，袁海霞，李 雋，向慧玲

天津醫(yī)科大學(xué) 第三中心臨床學(xué)院，天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科，天津市肝膽疾病研究所；天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)已成為肝硬化門(mén)靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病情發(fā)展迅速，是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1-3]。目前，內(nèi)鏡下套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)以及內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)(endoscopic histoaryl injection，EHI)已成為EVB的主要治療方案[1,4]。然而，仍有部分EVB患者在治療后反復(fù)出現(xiàn)再出血，并伴有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期識(shí)別EVB治療后的再出血危險(xiǎn)因素，對(duì)指導(dǎo)治療及評(píng)估患者療效和預(yù)后尤為重要。本研究旨在探討重度EVB患者治療后再出血的危險(xiǎn)因素以及影響其5年生存的相關(guān)因素，為重度EVB再出血的預(yù)防選擇提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取天津市第三中心醫(yī)院2012年5月—2014年5月收治的Child-Pugh A/B級(jí)肝硬化重度EVB患者129例作為研究對(duì)象，收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、生化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查及肝臟病理學(xué)檢查等資料診斷為肝硬化[5]；(2)年齡18～80歲；(3)按照食管胃靜脈曲張相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]內(nèi)鏡下確診為重度EVB者；(4)基本病例資料信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受脾切除或肝移植治療；(2)合并肝惡性腫瘤或其他惡性腫瘤；(3)患有精神類(lèi)疾病、妊娠期或哺乳期患者；(4)合并其他原因所致消化道出血者，或其他影響胃鏡檢查判斷EVB及不適宜準(zhǔn)確完成瞬時(shí)彈性成像(Fibroscan)檢查的情況。

1.2 研究方法 收集患者病歷資料，記錄患者的年齡、性別、肝硬化原因、肝硬度值(LSM)、脾硬度值(SSM)、門(mén)靜脈內(nèi)徑、生化學(xué)指標(biāo)，并隨訪(fǎng)患者至首次出血后5年。所有患者入院后先進(jìn)行對(duì)癥治療，待生命體征穩(wěn)定后再行內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下治療的方法采用 EVL、EIS、EHI或聯(lián)合治療。主要觀(guān)察指標(biāo)：主要研究結(jié)局指標(biāo)為首次EVB治療后5年內(nèi)再出血事件：包括嘔血和/或黑便；次要研究結(jié)局指標(biāo)為首次EVB治療后5年內(nèi)死亡事件。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：京佑科倫字[2018]015號(hào)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入肝硬化重度食管胃靜脈曲張首次破裂出血患者129例，其中男88例(68.2%)，平均(56.3±10.7)歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎60例(46.5%)，丙型肝炎12例(9.3%)，酒精性肝炎27例(20.9%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎5例(3.9%)，自身免疫性肝炎8例(6.2%)，其他原因17例(13.2%)。治療方式包括:EVL 18例(14.0%)，聯(lián)合治療111例(86.0%)。在隨訪(fǎng)期間87例(67.4%)患者出現(xiàn)靜脈曲張?jiān)俪鲅?再出血組)，其中6周內(nèi)13例(14.9%)，6周～1年26例(29.9%)，1年～2年14例(16.1%)，2年～3年13例(14.9%)，3年～5年21例(24.2%)；其余為未再出血組42例。45例(34.9%)患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中死亡，為死亡組；84例存活，為存活組。再次出血組酒精性肝硬化患者的比例、門(mén)靜脈內(nèi)徑、LSM以及SSM明顯高于未再出血組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。與存活組相比，死亡組患者的年齡、出血次數(shù)、門(mén)靜脈內(nèi)徑、AST以及首次出血時(shí)合并感染的比例均顯著高于存活組(P值均<0.05)；死亡組患者的淋巴細(xì)胞百分比和平均動(dòng)脈壓(MAP)顯著低于存活組患者(P<0.05)(表1)。

2.2 再出血的危險(xiǎn)因素分析 根據(jù)單因素分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量肝硬化病因、門(mén)靜脈內(nèi)徑、LSM、SSM納入多因素非條件logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，酒精性肝硬化、LSM和SSM是EVB患者治療后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 酒精性肝硬化患者的再出血情況 酒精性肝硬化患者5年內(nèi)的平均出血(3.9±2.4)次，明顯高于非酒精性肝硬化患者[(2.4±1.7)次](t=-2.794,P=0.006)，其累計(jì)再出血率亦明顯高于非酒精性肝硬化患者(P=0.009)(圖1)。

2.4 影響患者5年預(yù)后的Cox回歸分析 單因素分析顯示，患者的年齡、出血次數(shù)、MAP、門(mén)靜脈內(nèi)徑、淋巴細(xì)胞百分比、AST以及首次出血時(shí)是否合并感染差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；進(jìn)一步多因素分析顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑、年齡、出血次數(shù)及首次出血時(shí)合并感染是影響其5年預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3)。

圖1 酒精性肝硬化患者再出血情況

表3 重度EVB患者5年預(yù)后的危險(xiǎn)因素

3 討論

EVB是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有發(fā)病突然、病死率高等特點(diǎn)[7]。目前對(duì)于EVB治療后的研究觀(guān)察周期大多較短，對(duì)于此類(lèi)患者再出血的相關(guān)因素以及長(zhǎng)期預(yù)后的研究較少。本研究通過(guò)對(duì)EVB治療后進(jìn)行5年的觀(guān)察發(fā)現(xiàn)再出血的發(fā)生率為67.4%，病死率為34.9%。

本研究結(jié)果顯示，LSM、SSM和酒精性肝硬化是重度EVB患者治療后5年內(nèi)再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。門(mén)靜脈壓力梯度(HVPG)能夠準(zhǔn)確反映門(mén)靜脈壓力，目前仍然是評(píng)估門(mén)靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。然而由于HVPG的檢測(cè)價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜且為有創(chuàng)性檢查，難以作為常規(guī)檢測(cè)手段在臨床反復(fù)應(yīng)用。目前，包括瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在內(nèi)的無(wú)創(chuàng)檢查方法通過(guò)測(cè)量肝硬度可在一定程度上反映HVPG水平，用于肝硬化門(mén)靜脈高壓的輔助診斷[9-10]。本中心前期研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，LSM、SSM與肝硬化門(mén)靜脈高壓密切相關(guān)，對(duì)于肝硬化門(mén)靜脈高壓及食管胃靜脈曲張具有一定的診斷意義。近年亦已有研究[13-14]證實(shí)，SSM能夠較好地預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓。SSM不僅可以預(yù)測(cè)肝硬化患者是否存在食管靜脈曲張，還可以預(yù)測(cè)靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)[15]。SSM與門(mén)靜脈高壓相關(guān)，其機(jī)制可能為肝硬化門(mén)靜脈高壓患者的脾動(dòng)脈血流增加而脾靜脈回流受阻，脾臟充血腫大并合并繼發(fā)性脾亢有關(guān)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者中再出血比例明顯高于未再出血，且酒精性肝硬化患者的平均出血次數(shù)亦明顯高于非酒精性肝硬化患者，其原因可能與酒精性肝硬化的LSM值高于乙型肝炎等其他原因肝硬化[5]有關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。既往有研究[18]指出，隨著肝硬化門(mén)靜脈高壓患者肝功能分級(jí)的增加，患者再出血率不斷升高。鑒于Child-Pugh C級(jí)患者因腹水量大無(wú)法準(zhǔn)確完成瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)，且其1年內(nèi)發(fā)生肝病相關(guān)病死率達(dá)到一半以上[5]，故本研究未將其納入。

本研究觀(guān)察了重度EVB治療后5年的預(yù)后情況，結(jié)果顯示，死亡組患者年齡>存活組，表明年齡對(duì)肝硬化EVB患者的5年預(yù)后影響較為顯著。研究[19]表明，隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體各器官生理機(jī)能下降，免疫防御能力降低，從而導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。本研究中，死亡組患者5年內(nèi)平均出血次數(shù)明顯高于存活組，表明隨著出血次數(shù)的增加，EVB患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也不斷升高。門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致EVB的主要原因，門(mén)靜脈內(nèi)徑可在一定程度上反應(yīng)門(mén)靜脈壓力，門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬是肝硬化的重要病理改變[20]。本研究顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑越寬患者預(yù)后越差，可能與患者門(mén)靜脈壓力增高有關(guān)。研究[21]表明，感染是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的一個(gè)重要原因。肝硬化患者的自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及輔助性T淋巴細(xì)胞水平顯著降低[22]，發(fā)生出血等應(yīng)激時(shí)可增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[23]。此外，肝硬化患者易發(fā)生腸道菌群移位，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，肝硬化門(mén)靜脈高壓重度EVB再出血率較高，可能與酒精性肝硬化、LSM和SSM等因素有關(guān)。臨床應(yīng)及早預(yù)測(cè)高危患者治療后再出血，減少再次出血的發(fā)生，對(duì)于出血的患者應(yīng)防止其發(fā)生感染，從而改善患者的預(yù)后。由于本研究樣本量較少，尚不排除選擇性偏倚對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的可能，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曹影影實(shí)施研究，資料分析，撰寫(xiě)論文；張鈺、劉芳、梁靜、李雋、袁海霞、向慧玲實(shí)施研究，擬定寫(xiě)作思路，統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)；韓濤課題設(shè)計(jì)，文章審閱。